נדבך מרכזי באימונותרפיה בסרטן כולל גירוי תאי T, הרוצחים המיוחדים של מערכת החיסון, לתקוף גידולים. אבל האסטרטגיה הזו התערערה בגלל הנטייה של תאי T להתעייף לפני סיום העבודה. כאשר התאים מגיעים לשלב העייפות – הנקרא תשישות תאי T – תאי חיסון אלו מאבדים את היכולת לשמר את ההתקף ולשמור על צמיחת הסרטן בשליטה.
זו הייתה בעיה משמעותית עם תרופות מעכבות מחסום, סוג של אימונותרפיה המשחררת בלם על תאי T כדי לדרבן אותם לפעולה.
"חלק טראגי מתשישות תאי T הוא שנראה שהאימונותרפיה עובדת עבור חולים, ואז היא דועכת", אומרת סנטושה ורדאנה, MD, PhD, רופאה-מדענית במרכז הסרטן Memorial Sloan Kettering (MSK) המטפלת באנשים עם לימפומה. "רבים מהם חווים קפיצה קצרה של הבטחה רק שייקחו אותה."
כעת המעבדה של ד"ר ורדאנה זיהתה מולקולת איתות בשם MEK הממלאת תפקיד מפתח בתשישות תאי T. הממצא, מבוסס על מחקרים בבעלי חיים ופורסם ב חֲסִינוּתמציע שחסימת MEK עלולה להגביל את תשישות תאי T ולתת דחיפה דרמטית לאימונותרפיה.
אנו נרגשים ליישם את הממצא הזה כדי לשפר צורות מרובות של אימונותרפיה. מעכבי MEK שאושרו על ידי ה-FDA כבר זמינים, כך שניתן היה לבדוק את הגישה הזו בבני אדם ללא עיכוב רב".
ד"ר סנטושה ורדאנה, MD, PhD, רופא-מדען, מרכז הסרטן ממוריאל סלואן קטרינג
חוזק תאי T, חילוף חומרים ותפקידו של MEK
עד לאחרונה, החוקרים לא הבינו עד הסוף כיצד מתרחשת תשישות תאי T. אבל בשנת 2020, המעבדה של ד"ר ורדאנה מצאה רמז חשוב: זה מתחיל בחילוף החומרים של התאים – התהליכים הכימיים המאפשרים לתאים להפיק אנרגיה מחומרי הזנה.
חשיפה מתמשכת לאנטיגנים של הגידול (החלבונים הסרטניים שהמערכת החיסונית רואה כזרים) עלולה להטיל מס יתר על חלק מתא ה-T הנקרא המיטוכונדריה – הידועה גם כ"תחנת הכוח" של התא – אשר אחראיות להמרת חומרי הזנה לאנרגיה.
"יש דרישה מטבולית גדולה שמוטלת כאשר תאי T נתקלים בתאים סרטניים ומנסים לייצר חלבונים הורגים סרטן, או ציטוטוקסיים", אומר ד"ר ורדאנה. "מסתבר שההחלטה לעשות רמות גבוהות של חלבונים אלו מווסתת על ידי MEK".
כאשר MEK הופך להיפראקטיבי, הוא בסופו של דבר דוחף את תאי ה-T למצב מותש סופני – כל כך מדולדל עד כי אימונותרפיה לא יכולה לעורר אותם.
"הבנו שתשישות תאי T היא לא רק אובדן תפקוד – היא משקפת חוסר איזון בין מה שהתאים האלה מתבקשים לעשות לבין האנרגיה שיש להם זמינה", אומרת טנמנה מיטרה, דוקטורט, סטודנטית במעבדת ורדהנה והמחברת הראשונה של המחקר.
החוקרים גילו שבניגוד לשמם ולתפקידם, תאי T מותשים היו פעילים מאוד מבחינה מטבולית. כאשר הם טיפלו בתאים במעכבי MEK, הם התרבו יותר אך למעשה השתמשו בפחות אנרגיה.
"הפרדוקס הזה גרם לנו לשאול לאן כל האנרגיה הזו הולכת, וגילינו שהתאים האלה משקיעים משאבים אדירים בייצור חלבונים", מסביר ד"ר מיטרה. "זה שינה את האופן שבו אנו חושבים על תשישות תאי T – מבעיה של מעט מדי אנרגיה לבעיה של דרישת אנרגיה מוגזמת".
החוקרים הבינו שהגבלת איתות MEK יכולה להפחית את הכונן לייצר חלבונים ציטוטוקסיים, ולעזור לחלק מתאי T להישאר במצב פעיל ומתחדש לאורך זמן. זה עשוי לשפר את היעילות של אימונותרפיה.
תחשוב על זה כהתאמה של המהירות שלך במהלך נסיעה שלמה בכביש במקום נסיעה מלאה במצערת לאורך כל הדרך – על ידי האטה, אתה שומר על היכולת שלך להמשיך הרבה יותר.
החוקרים הדגימו במודלים של מעבדה שחסימת איתות MEK אפשרה לתאי T להתמיד, אפילו בתנאי הסביבה הקשים של הגידול.
אבל כשמדובר בחולי סרטן, מידה אחת לא מתאימה לכולם. כיבוי MEK עשוי להיות לא האפשרות הטובה ביותר עבור כל החולים.
פעולת איזון: טעינת תאי T מול שימור אנרגיה
תשישות תאי T מורכבת יותר ממה שחשדו החוקרים לראשונה. לדוגמה, האימונולוג של MSK אנדריאה שיטינגר, PhD, גילתה שתאי T נכנסים למצב מותש כדי להציל את עצמם. הם מפסיקים להילחם כדי להימנע מגירוי יתר ולמות.
"ככל שלמדנו יותר על תשישות תאי T", אומר ד"ר ורדאנה, "הבנו יותר ויותר שזה לא כך שתאי T מותשים הם רעים, אז בואו ננסה להפוך את התהליך עם תרופה. במקום זאת, תשישות היא יותר מצב של שיווי משקל שנותן לתאים לשרוד ולהמשיך ללכת – כמעט כמו 'תאי Tsafe'".
כאשר תא T נמצא במצב התקפה ומייצר חלבונים ציטוקסיים, המיטוכונדריה חייבת להמיר חומרים מזינים מהמזון לאדנוזין טריפוספט (ATP). ATP היא המולקולה העיקרית המשמשת את כל התאים החיים לאחסון והעברת אנרגיה.
"חשבו על ATP כמטבע בקרן שהתא מוציא למטה", אומר ד"ר ורדאנה. "אם אתה מוציא ATP על דבר אחד, אין לך מספיק לעשות משהו אחר. תוכנית התשישות היא סימן לכך שחשבון הבנק של התא מתקרב לאפס. MEK אומר לתאים מותשים אם לחסוך בדלק או ללכת לשבור. מה שמצאנו הוא שעיכוב MEK הופך את התאים לשמרנים יותר – עוזר להם לחיות זמן רב יותר תוך הפחתת קצב החלבונים שבו הם למעשה הורג את קצב התאים הסרטני".
אז MEK הוא גם הבעיה וגם חלק מהפתרון – הוא שומר על תאי T בעוצמה מלאה אבל מסתכן בשחיקה מוחלטת. המשמעות היא שחסימת MEK היא חרב פיפיות: היא מחלישה את ההתקפה אך משאירה את החיילים בחיים.
האם עדיף התקף חיסוני חזק שנשרף במהירות או התקף מאופק יותר שנמשך? התשובה עשויה להיות תלויה בסרטן של כל אדם.
מתי להכות בגז ולצרוב דרך תאי T
ד"ר ורדהנה מסביר כיצד יש להשתמש במעכבי MEK באופן סלקטיבי לחיזוק תאי T. שני גורמים מצביעים על כך שהמטופלים יגיבו היטב לאימונותרפיה:
- הגידולים קטנים.
- לחולים יש מספר גבוה של תאי חיסון התוקפים את הגידול – בדרך כלל בגלל שלגידול יש מוטציות רבות שהופכות אותו לזיהוי.
"בחולים אלה, שימור תאי T אינו כל כך חשוב", הוא אומר. "זה כמו להיות במכונית עם 1/8 טנק שנותר, אבל אתה יכול לראות את קו הסיום. בחולים האלה, פשוט היית נותן למכונית להמשיך לשרוף את הגז – במילים אחרות, ניקח את גישת האימונותרפיה המסורתית. אלה החולים שבהם כנראה אין צורך בעיכוב MEK".
לעומת זאת, לחולים עם גידולים גדולים או מספר קטן של תאי חיסון לא סביר שתהיה תגובה חזקה מספיק לאימונותרפיה כדי לסיים את הגידול במהירות. במקרים אלה, כוויה איטית הנגרמת על ידי מעכבי MEK – אפילו במצב מותש – מאפשרת לתאי T להתמיד, וזה חיוני כאשר המשימה העומדת על הפרק (הגידול) גדולה או שכוח העבודה (מספר תאי T) קטן.
יישומי אימונותרפיה מרובים
ד"ר ורדאנה אומר שעיכוב MEK, בשימוש זהיר, יכול לשפר כמה סוגים של אימונותרפיה:
- מעכבי מחסום: עיכוב MEK כבר היה יעיל בטיפול במלנומה כאשר ניתן יחד עם מעכבי מחסום וטיפול ממוקד הנקרא BRAF מעכב.
- טיפול בתאי T של קולטן אנטיגן כימרי (CAR): "אנחנו חושבים שגישה זו יכולה להגביר באופן דרמטי את התמדה של תאי T, שהייתה בעיה גדולה בטיפול בתאי CAR T", אומר ד"ר ורדאנה.
- טיפול בלימפוציטים חודרים לגידול (TIL): טיפול ב-TI רותם ומרחיב את כוחם של תאי חיסון שכבר נלחמו בסרטן. עיכוב MEK, שנעשה לפני או אחרי מתן טיפול TIL, עשוי לאפשר ל-TIs הנלחמים בגידולים הטובים ביותר להימשך.
- נוגדנים דו-ספציפיים: מחלקה חדשה זו של תרופה מורכבת מחלבונים מתוצרת מעבדה שנועדו להיקשר לשתי מטרות שונות בו זמנית, מה שיכול להניע היפראקטיבציה של תאי T אך עלולים גם לגרום לתשישות.
"מחקר זה מראה את החשיבות של הבנת עקרונות הליבה של ביולוגיה של תאי T – מה קובע את האיזון בין שימור אנרגיה ופעילות חזקה ונלחמת בסרטן", אומר ד"ר ורדאנה. "ברגע שנדע את התשובה לכך, האפשרויות הטיפוליות באמת מתחילות להתאוורר".
טייק אווי מפתח
- תאי T חיסוניים נעשים מותשים ומאבדים את כוחם כאשר הם מזהים ומגיבים לסרטן.
- מולקולת איתות בשם MEK ממלאת תפקיד מפתח בגרימת תשישות תאי T.
- חסימת MEK יכולה להאט את התהליך של תשישות תאי T, ועלולה לשפר את התקפת תאי T על סרטן.
- אסטרטגיה טיפולית זו עשויה להיות בעלת הערך הגדול ביותר בחולים שאינם מגיבים לאימונותרפיה מסורתית – אלו עם גידולים גדולים או מעט מאוד תאי חיסון מגיבים לגידול.
מחברים נוספים במחקר כוללים את ג'האן רחמן, מדליין הווי, יאן-טינג צ'ן, רובן חוזה ג'וסוס פאוסטינו ראמוס, הואי ליו, טראוויס הרטמן, ג'סטין קרוס, מיגל דה ז'סוס, מורגן הוס, ואלרי לונגו ופט זנזוניקו.
