כמעט בכל הגידולים המוצקים – כלומר סרטן עם מבנה רקמות מוצק – גילוי תאי הגידול בבלוטות הלימפה נחשב לסמן מכריע להתקדמות המחלה. למעורבות בבלוטות הלימפה השפעה משמעותית על בחירת הטיפול ועל הסיכוי להישרדות עבור חולים. בפרט, גידולים מוצקים בשד, על העור או בדרכי העיכול משתמשים במערכת הלימפה כמסלול העיקרי לגרורות רחוקות, למשל לריאות, לכבד ולעצמות. עם זאת, בלוטות הלימפה ממלאות גם תפקיד חשוב במערכת החיסון. הם משמשים מקום מפגש לתאי חיסון שונים שמשתפים פעולה כדי להכיר ולהילחם בפתוגנים.
ממשק זה בין גרורות לחסינות הוא בדיוק תחום המחקר שנרדף על ידי ד"ר אנג'לה רידל, ביוטכנולוגית מולקולרית ומנהיג קבוצת ג'וניור במרכז הקריירה המוקדמת של מילדרד שיל (MSNZ) בבית החולים האוניברסיטאי Würzburg (UKW). זה עתה פרסמה את התגליות האחרונות שלה בחסינות, אחד כתבי העת הנודעים ביותר באימונולוגיה. עם הצוות הקטן שלה, היא הצליחה לבצע מחקר נרחב ומקיף שכלל נתונים של מטופלים ומודלים של עכברים כדי לייצר ולאשש את ההשערות.
יחד הם בדקו את בלוטות הלימפה של דגמי עכברים וחולים עם סרטן שד משולש שלילי (TNBC). זוהי סוג אגרסיבי של סרטן שד המהווה כעשרה עד 15 אחוז מכל מקרי סרטן השד ופוגע לעתים קרובות בנשים צעירות. טיפולים סטנדרטיים ממוקדים כמו טיפולי הורמונים מודרניים אינם אפשרות כאן בגלל היעדר שלושה מאפייני מפתח.
סביבה פרמוטסטטית בבלוטת הלימפה – מונוציטים הופכים מושחתים, FRCs הופכים לשותפים
מחקריהם התמקדו בבלוטת הלימפה המנוקדת הגידול הקרובה לסרטן השד. מכיוון שהוא הראשון לסנן את הנוזל המופרש על ידי הגידול, הוא ידוע גם כבלוטת הלימפה של Sentinel (SLN). אנג'לה רידל וקבוצת המחקר שלה היו הראשונים שהוכיחו כי הגידול מתמרן את הסביבה של בלוטות הלימפה המנקזות עוד לפני שהוא מתיישב שם. זה מוביל לתגובה חיסונית שונה, אשר בתורו מקדמת התפתחות של גרורות רחוקות.
"עלינו להבין גרורות טוב יותר כדי למנוע זאת," מדגישה אנג'לה רידל. "הסיבה לכך היא שגידול גרורות באיברים חיוניים מהווה אתגר משמעותי לריפוי המוצלח של חולי סרטן השד. עם זאת, על ידי התייחסות למנגנון ההתחמקות החיסון בבלוטות הלימפה, אנו יכולים להפחית את הסיכון לגרורות. '
קבוצת המחקר שלה זיהתה תאי רטיקולום פיברובלסטיים (FRCs) כשחקנים העיקריים בתכנות מחדש של בלוטות הלימפה. תאים אלה יוצרים את המסגרת המבנית של בלוטות הלימפה ומשחררים אותות מיוחדים באמצעות הציטוקינים CCL2 ו- CCL7 המושכים מונוציטים. מונוציטים הם תאי הדם הלבנים הגדולים ביותר וממלאים תפקיד מפתח במערכת החיסון. עם זאת, הצוות של אנג'לה רידל ציין כי המונוציטים בבלוטות הלימפה של TNBC הפכו פגומות וחסמו את הפעילות של תאי T, שאחראים בדרך כלל למאבק בתאי סרטן.
גומחות גרורות מספקות מקלט לתאי הגידול
"בשיטות האחרונות, כמו טרנסקריפטומיקה מרחבית, רצף RNA חד-תאי, פרוטאומיקה וחיסון פלואורסצנציה, שהקמנו באופן עצמאי במעבדה, הצלחנו לפענח כי המונוציטים המדכאים הללו מצטיינים יחד עם התאים של פרץ, עם תאי טהאץ ', עם התאים, עם הדו"ח, עם זאת, עם זאת, מדווחים, המחקר הנחשב. הוא הצטרף לקבוצה של אנג'לה רידל באפריל 2020 במסגרת עבודת התואר השני והיה סטודנט לדוקטורט מאז אוקטובר 2021. לאחר שסיים את התואר הראשון ברוקחות במצרים, הוא סיים את התואר השני באונקולוגיה מולקולרית כחלק מתוכנית הביוכימיה באוניברסיטת וורצבורג. ב- MSNZ, הוא גילה סוף סוף את אהבתו לביואינפורמטיקה. הוא מדגיש את האיכות והמודרניות יוצאת הדופן של ציוד MSNZ ומתקני הליבה של הקמפוס.
אך כיצד FRCs תומכים בבריחה חיסונית ומקדמים את היווצרותם של נישות טרום-מטאסטיות מסוכנות אלה? הצוות הצליח להראות ש- FRCs מופעלים באמצעות קולטן 4 דמוי אגרה (TLR4). בדרך כלל, TLR4 הוא חיישן על פני השטח של תאים של מערכת החיסון המשמשת כמערכת אזעקה ומדווחת על סכנות. עם זאת, לעיתים נעשה שימוש לרעה בגידולים כדי להאט את מערכת החיסון.
פחות גרורות בריאותיות בגלל חסימת TLR4 ממוקדת
הקבוצה תהתה: מה קורה כאשר הקולטן הזה נחסם באופן ספציפי בצומת הלימפה המתנקזת? "המחקרים שלנו בעכברים הראו כי עיכוב ממוקד בשילוב עם אימונותרפיה מודרנית של PD1 יכול להחזיר את פעילות תאי ה- T ולהפחית משמעותית גרורות רחוקות בריאות", מדווחת גרטה מטאוולי. המדען יליד האיטלקי מכנה את היום בו ראתה את הטיפול לראשונה מצליח במודל העכבר 'יום לזכור'. גרטה מטאוולי החלה את הדוקטורט שלה באוקטובר 2020 כסטודנטית הראשונה בקבוצה של אנג'לה רידל. היא הרוויחה את תארים של התואר הראשון והתואר השני שלה בביוטכנולוגיה רפואית ומולקולרית במילאנו. במחקר היא פיקחה על עבודת המעבדה, שלעתים נדרשה משמרות לילה ועבודות סוף שבוע עבור הצוות כולו. והיא מכירה יותר את המסלולים ברחבי הקמפוס למחלקה הגינקולוגית והפתולוגיה.
בשיתוף עם המחלקה הגינקולוגית של UKW בראשותו של פרופ 'ד"ר אחים ווקקל והמכון לפתולוגיה בראשותו של פרופ' ד"ר אנדראס רוזנוולד, הצוות הצליח לאשר בדגימות מטופלים כי ניתן לצפות גם באותו תהליך בחולי TNBC אנושיים. המשמעות היא שטיפולים המכוונים לסביבת בלוטות הלימפה הזו עשויים גם לשפר את הפרוגנוזה עבור חולים עם סרטן שד אגרסיבי.
PD-L1 על מונוציטים בבלוטות לימפה כסמן לאימונותרפיה PD-1
בתחילת 2018 הפך אימונותרפיה, בשילוב בדרך כלל עם כימותרפיה, לטיפול העיקרי שהומלץ בהנחיות קליניות לחולים עם גידולים ראשוניים חיוביים PD-L1. רקע: חלבון פני השטח PD-L1 (ליגנד מוות מתוכנת 1) המתבטא על ידי הגידול נקשר לקולטן PD-1 על תאי T ומסמן אותם לא לתקוף את הגידול. אימונותרפיה עם נוגדנים חוסמת את הכריכה הזו, כך שהגידול מאבד את ההסוואה שלו ותאי ה- T של הגוף עצמו יכולים לפתח שוב את ההגנות הטבעיות שלהם. עם זאת, PD-L1 נמצא לעתים קרובות בריכוזים גבוהים במונוציטים בבלוטות לימפה טרום-מטאסטיות. אימונותרפיה PD-1, המשחררת את הבלם ומפעילה מחדש את תאי ה- T, עשויה אפוא להיות יעילה בשלבים הראשונים של סרטן השד, ללא קשר לניתוח האימונוהיסטוכימי של קרצינומה של החלב. על פי אנג'לה רידל, ניתן לחקור ביטוי PD-L1 על תאים של בלוטת הלימפה המגננת הגידול כסמן לאימונותרפיה PD-1.
יתר על כן, קבוצת רידל מבצעת חקירות נוספות במתן אימונותרפיה – טיפול מערכתי לעומת טיפול מקומי. במודל העכבר של סרטן השד, החוקרים כבר הבחינו כי אימונותרפיה עובדת יעילה יותר כאשר היא ניתנת תת עורית, קרוב ככל האפשר לבלוטות הלימפה. הבחירה בכימותרפיה לשילוב עם אימונותרפיה נמצאת גם היא בבדיקה. שלב נוסף הוא זיהוי קבוצות חולים אשר ייהנו משיפור אימונותרפיה על בסיס גישתם.
"ד"ר אנג'לה רידל היא מדענית מצוינת ועבודתה פורצת דרך", משבח את פרופ 'ד"ר אחים ווקקל, מנהל בית החולים לנשים באוניברסיטת וירזבורג. "סרטן השד המשולש שלילי נותר מחלה אגרסיבית ביותר למרות טיפולים יעילים בגלל דפוסי הגרורות שלו. אני שמח מאוד שיחד עם הקבוצה של אנג'לה רידל, אנו מקבלים הבנה טובה יותר של האינטראקציות בין תאי הגידול למערכת החיסון. פרויקט זה קשור למטרה ארוכת הטווח של אפשרויות טיפול חדשניות כדי למנוע את הפריחה של הפעילות.
מערכת החיסון גם הופכת חשובה יותר ויותר בטיפול בסרטן היומיומי
אנג'לה רידל מוצאת שהיא לא רק מרגשת, אלא גם מעודדת שמערכת החיסון הופכת חשובה יותר ויותר בטיפול בסרטן ובמחלות אחרות וכי הממצאים האחרונים משולבים בהמלצות טיפול במועד. אפילו מדדים פשוטים כמו ספורט, פעילות גופנית, ניהול מתח ותזונה בריאה יכולים להשפיע לטובה על מערכת החיסון ועל גרורות. ישנם פרסומים רבים בנושא זה, כולל אחד על ידה. לפני שלוש שנים היא פרסמה מאמר בכתב העת בכתב העת Sancer Immunology Research על האופן בו חומצה לקטית, שגידולים משחררים במהלך גליקוליזה, מתכנת מחדש את בלוטות הלימפה במורד הזרם וחוסמת את התגובה החיסונית.
בשנת 2024, יחד עם פרופ 'ד"ר ליאו ראשה, היא הדגימה בכתב העת Blood עד כמה שונה המיקרו -סביבתית של תאי מיאלומה ונגעים מחליצים מגיבה למערכת החיסון.
כמה מיליוני יורו במימון של צד שלישי מאובטח
אנג'לה רידל למדה ביוטכנולוגיה מולקולרית באוניברסיטת בילפלד וזכתה בתואר דוקטור באונקולוגיה מולקולרית באוניברסיטת דרום דנמרק באודנס. החל משנת 2013 היא עבדה כחוקרת פוסט -דוקטורט ביחידה לסרטן MRC באוניברסיטת קיימברידג 'לפני שעברה למרכז לחקר הסרטן הגרמני בהיידלברג בשנת 2017. בשנת 2020 היא נכנסה לתפקיד ראש קבוצת מחקר זוטר במרכז הקריירה המוקדמת של מילדרד (MSNZ) ב- Würzburg. בנוסף לסיוע בסרטן הגרמני, המממן את ה- MSNZ, המחקר שלה נתמך על ידי קרן המחקר Multial Myeloma (MMRF), קרן Kröner Fresenius אחרת, קרן וילהלם סנדר, המרכז הבינתחומי למחקר קליני (IZKF) וקרן פורשונג הילפט.
