סמנים ביולוגיים חדשים של סרין מציעים תקווה לגילוי והתערבותו של אלצהיימר המוקדמים.
לִלמוֹד: Phospho-Tau Serine-262 ו- Serine-356 כסמנים ביולוגיים של מכלולי טאו מסיסים מראש במחלת אלצהיימרו קרדיט תמונה: AngelloDeco/Shutterstock.com
מחלת אלצהיימר (AD) היא מצב מתיש וכיום הוא מצב נוירו -ניווני חשוך כיום הפוגע במיליונים ברחבי העולם. מעבר למחיר בבריאותם, בפריון ורווחתם של המטופלים, AD מטיל גם עלויות בריאות משמעותיות ומציב נטל כבד על המטפלים והתלויים.
אבחון מוקדם ומניעה משנית הם קריטיים בניהול AD. מחקר שפורסם לאחרונה ב- Nature Medicine מדגיש את הפוטנציאל של סמנים ביולוגיים של סרין בסיוע לגילוי והתערבות מוקדמת.
מָבוֹא
חולים עם AD מתקדמים בדרך כלל מראים חלבון טאו בלתי -מסיס תוך -תאי, ויוצרים סבכים נוירו -פיברילריים (NFTS), לצד לוחות בטא עמילואידים (Aβ) בנוירונים. NFTs נובעים מפילמור טאו, והצטברותם מתאימה ישירות לחומרת ליקוי קוגניטיבי. לעומת זאת, לוחות Aβ נותרו לעתים קרובות אסימפטומטיים.
שינויים ב- NFT הם מרכזיים במערכת הבימוי של Braak, אשר מנבאת בצורה מדויקת יותר תוצאות קוגניטיביות ב- AD מאשר לוחות עמילואיד. ראוי לציין כי חולים עם נטל NFT מינימלי מגיבים טוב יותר לטיפול מאשר אלה עם הצטברות NFT נרחבת. לפיכך, גילוי מוקדם של פתולוגיה של טאו חיוני במניעת התקדמות המודעה.
השיטות הנוכחיות לזיהוי NFTs כוללות אימונוהיסטוכימיה, המשתמשת בכתמים ונוגדנים מיוחדים, ובטומוגרפיה של פליטת טאו פוזיטרון (PET). עם זאת, טכניקות אלה הן יקרות, עתירות עבודה ואינן מסוגלות לגלות את שינויים הטאו העדינים המתרחשים עד עשור לפני צורת NFTS, וחסרים את חלון ההתערבות המוקדם המכריע.
מיקרוסקופיית קריו-אלקטרונים (Cryo-EM) סייעה להבהיר את התכונות הביופיזיות של חוטי טאו ב- NFTs. עם זאת, זה פחות יעיל בזיהוי מבשרי NFT מסיסים, שהם רעילים יותר למוח.
בין מבשרי אלה ניתן למצוא אוליגומרים ופרוטומרים זרחניים, המכונים באופן קולקטיבי מכלולי טאו מסיסים ביניים (STAs). מבשרים אלה זורקים בקלות תאים אחרים, ומחמירים את הרעילות הנוירוטוקסיות הקשורה לטאו.
זיהוי STAs מוקדם יכול לעזור לאתר אנשים בסיכון גבוה לירידה קוגניטיבית הקשורה לספירה ולפתוח דרכים חדשות להתערבות טיפולית. עם זאת, סמנים ביולוגיים של STAs נותרו חמקמקים.
על המחקר
מחקר זה נועד לזהות:
- רצפי הטאו הליבה המהווים STAs
- הרצפים המניעים צבירה של פיברילר של STAs
- שיטות לגילוי STAs בביו -נוזלים כמו דם ונוזל מוחי (CSF)
ממצאי מפתח
החוקרים זיהו את רצף ה- STA הליבה כ- TAU258–368, הכולל שני אתרי זרחן-סרין -262 ו- Serine-356-ביקורתית להיווצרות NFT.
אתרים אלה נמצאו בעיקר בתוך אגרגטים טאו גרגירים בתוך נוירונים בהיפוקמפוס, שלא כמו נוגדנים P-TAU נפוצים (למשל, AT8), שאינם נקשרים למבשרי NFT, נוגדנים הממוקדים לאתרים אלה STAs שזוהו בהצלחה.
לעומת זאת, אתרי זרחן מחוץ לליבה STA-סרין 202, תראונין 205 (שניהם מוכרים על ידי AT8) ו- Threonine-231-סימנו מגוון רחב יותר של אגרגטים טאו, כולל חלבונים מקדימים וחלבוני NFT בוגרים. סמנים אלה הופיעו גם בתוך נוירטים פגומים וחוטי נוירופיל בהיפוקמפוס.
החוקרים בדקו את השפעותיו על פרוסות היפוקמפוס בעכבר באמצעות פפטיד STA ליבה רקומביננטית. הפפטיד STA ליבת הצטבר במהירות רבה יותר במבחנה מאשר ליבת הפיבריל שזוהה על ידי קריו-EM. זה גם גרם לשיבושים בולטים יותר ברגשות עצבית והעברה סינפטית, מה שמצביע על כך ש- STAs עשויים להיות יותר נוירוטוקסיים מאשר סיבים.
לבסוף, הצוות פיתח מבחן חדש של סמן ביולוגי של CSF המסוגל להבחין ב- STAs לבין מכלולי טאו אחרים. הבדיקה ניצלה פלטפורמת Assay (SIMOA) של מולקולה אחת, תוך שימוש בנוגדנים מונוקלוניים TAU368 ו- CT23.1 לכיבוש וגילוי, בהתאמה. ניסוי זה נמדד הן STA והן את סך TAU (T-TAU), וחישוב יחס לשיפור דיוק האבחון.
הסמן הביולוגי קיבל תוקף באמצעות דגימות CSF של חולי AD, שנאספו בממוצע שנתיים לפני המוות. התוצאות מתואמות עם נטל NFT גבוה יותר והחמרה של תפקוד קוגניטיבי, ללא תלות ברמות בטא עמילואידיות. ממצאי הסמן הביולוגי מיושרים גם עם שלבי Braak NFT המבוססים על הדמיית טאו-PET.
מסקנות
מחקר זה מדגים כי מכלולי טאו לפני NFT ב- AD הם בעלי תכונות ביוכימיות מובחנות בהשוואה לאלו בטאופתיות ראשוניות אחרות. החוקרים זיהו פפטיד ליבה עם אתרי זרחן מפתח המניעים צבירה.
רמות STA מתואמות עם שלבי BRAAK NFT ועומס NFT ספציפי למודעות. ליבת ה- STA הייתה גם השפעה רבה יותר על תפקוד העצבים של ההיפוקמפוס מאשר ליבת הפיבריל, מה שמחזק את הרעיון ש- STAs הם יותר נוירוטוקסיים מאשר סיבים בוגרים.
בנוסף, המחקר אישר סמן ביולוגי של CSF עבור TAU לפני NFT, וקשר אותו לירידה קוגניטיבית, להדמיית טאו-PET וביצוע של Braak NFT. ממצאים אלה עשויים לסלול את הדרך לסמנים ביולוגיים חדשים לאתר שינויים מוקדמים הקשורים למודעות ויכולים להציע יעדים מבטיחים להתערבות טיפולית.
יש צורך במחקר נוסף כדי לשכלל סמנים ביולוגיים אלה ולחקור את תפקידם הפוטנציאלי בטיפול ומניעת מודעות.
