מדי שנה, סרטן הריאות הורג יותר מ-100,000 אנשים בארצות הברית. עישון הוא גורם הסיכון המוביל לסרטן ריאות, אך גם חשיפות סביבתיות אחרות יכולות לתרום למחלה.
בהתקדמות שיכולה לסייע במניעת חלק מאותם מקרי מוות מסרטן ריאות, חוקרים מ-MIT הראו שחסימת אנזים המעורב בדלקת ריאות מפחיתה את הסיכון לפתח גידולים.
החוקרים גילו שהאנזים הזה, קספס-1, פעיל בפיתוח גידולים בעכברים. כשהם טיפלו בעכברים בתרופה בעלת מולקולה קטנה המעכבת קספאז-1, העכברים היו בסבירות נמוכה בהרבה לפתח גידולי ריאות.
התרופה הזו כבר נכנסה לניסויים קליניים למחלות אחרות, והחוקרים מקווים כעת לבדוק אותה כתרופה מונעת באנשים עם סיכון מוגבר לסרטן ריאות.
"אם מסתכלים על מקרי מוות מסרטן עולמיים, סרטן הריאות גורם לרובם, ורובו מונע מעישון טבק. בנוסף, אנשים שהם 'אף פעם לא מעשנים' מופיעים עם סרטן ריאות. אתה יכול לדמיין עתיד שבו אתה עובר בדיקה ואם אתה נחשב בסיכון גבוה, אתה הולך על רפואה מונעת. המושג הזה יכול לעזור למיליון אנשים, זה יכול לעזור לסרטן. ג'ון ודורותי ווילסון פרופסור למדעי הבריאות והטכנולוגיה ולהנדסת חשמל ומדעי המחשב ב-MIT, וחבר במכון קוך של MIT לחקר סרטן אינטגרטיבי ובמכון להנדסה רפואית ומדע (IMES).
בהטיה היא המחברת הבכירה של המחקר החדש, המופיע היום ב התקדמות המדע. Cathy Wang PhD '26 היא המחברת הראשית של המאמר.
חסימת דלקת
מניעת סרטן ריאות בחולים הנמצאים בסיכון גבוה עשויה להפחית באופן משמעותי את מספר התמותה של המחלה. בשנת 2017, ניסוי קליני שנוהל על ידי נוברטיס הניב רמז מפתה לפיו התמקדות בדלקת ריאות יכולה למנוע חלק ממקרי סרטן הריאות. ניסוי זה, המכונה CANTOS, נועד לבחון האם תרופה אנטי דלקתית – נוגדן החוסם את הציטוקין IL-1 בטא – יכולה להפחית את הסיכון לשבץ מוחי והתקפי לב. באופן בלתי צפוי, החוקרים גילו שטיפול זה הוביל לשיעורים נמוכים יותר של סרטן ריאות בתת-קבוצה של אנשים.
ניסויים מאוחרים יותר הראו שלנוגדן הייתה השפעה מועטה על חולים שגילו סרטן ריאות, אך החוקרים עדיין בוחנים את האפשרות להשתמש בו כדי למנוע התקדמות של סרטן ריאות בחולים בסיכון גבוה. מחקר שנערך לאחרונה על ידי מעבדת סוונטון במכון פרנסיס קריק זיהה קבוצה של חלבונים, על פני מספר מסלולים ביולוגיים וסוגי תאים, שניתן להשתמש בהם כדי לחזות אילו חולים יגיבו לטיפול עם נוגדן IL-1 בטא.
IL-1 בטא מצריך הפיכת מחשוף פרוטאז לצורתו הבוגרת והפעילה. לפיכך, Bhatia וצוותה תהו אם אנזימים הנקראים פרוטאזות, אשר מבקעים חלבונים אחרים, עשויים להיות מעורבים בהנעת המסלול הדלקתי הכולל IL-1 בטא.
מזה מספר שנים, המעבדה של Bhatia מפתחת כלים למעקב והדמיה של פרוטאזות, שכן פעילותם של אנזימים אלו יכולה לתרום להתפתחות סרטן. פרוטאזות יכולות לעזור לתאי גידול להימלט מהמיקומים המקוריים שלהם על ידי חיתוך חלבונים של המטריצה החוץ-תאית, והם גם ממלאים תפקידים חיוניים בהנחיית נדידת תאים דלקתיים, שיכולה להשפיע על צמיחת הגידול ועל מיקוד מערכת החיסון.
על ידי המצאה של דרכים לזהות אנזימים אלה, המעבדה של בהטיה יצרה ננו-חיישנים אבחנתיים לסרטן ומחלות אחרות. החיישנים מורכבים מננו-חלקיקים המעוטרים בפפטידים הניתנים לביקוע על ידי פרוטאזות מסוימות, וחושפים מתי פרוטאזות פעילים ברקמה מסוימת או במצב מחלה מסוים.
בנוסף לתפקידם בסרטן, ידוע כי פרוטאזות מעורבות בוויסות הדלקת. במחקר החדש שלהם, Bhatia ועמיתיה התאימו את הננו-חיישנים שלהם כדי לזהות פרוטאזות שעשויות להשתתף במסלולי דלקת בתיווך IL-1 בטא.
"אנחנו יודעים שפרוטאזות חשובות מאוד בדלקת, ורצינו להצביע על אילו מהן עשויות להיות הפעילות ביותר במהלך התפתחות מוקדמת של סרטן ריאות", אומר וואנג.
לצורך מחקר זה, החוקרים השתמשו במודל עכבר שפותח על ידי טיילר ג'קס, הפרופסור לביולוגיה דיוויד ה. קוך ב-MIT וחבר במכון קוך. מודל זה, המכונה KPS, מתוכנן להפעיל מוטציות הגורמות לסרטן בגנים p53 ו-Kras. העכברים גם מבטאים פפטיד בשם SIINFEKL, שעוזר להפעיל תאי T ולעורר דלקת בריאות.
החוקרים תכננו את הניסויים שלהם כדי לאפשר להם להדגים סיכון מוגבר לסרטן, החל לפני שניתן היה לזהות את היווצרות הגידול. חמישה שבועות לאחר שגרמו למוטציות הגורמות לסרטן, החוקרים הזריקו לחלק מהעכברים נוגדן שחוסם IL-1 בטא, בעוד שאחרים לא טופלו. שלושה שבועות לאחר מכן, החוקרים השתמשו בחיישני הננו שלהם כדי לזהות פרוטאזות שהיו פעילים בריאות.
ניסויים אלה הראו כי בעכברים לא מטופלים, שכולם פיתחו גידולי ריאות, קספס-1 היה פעיל מאוד. עם זאת, בעכברים שטופלו, שהיו להם פחות גידולים, פעילות קספס-1 הופחתה באופן משמעותי. החוקרים מצאו גם שבעכברים לא מטופלים, ה-caspase-1 הפעיל נמצא בעיקר בגידולי ריאה, לא ברקמה בריאה סמוכת.
בעבודה עם ליסיה סקוויסט, פרופסור לרפואה בבית הספר לרפואה הווארד ורופאה במאס גנרל בריגהם, החוקרים ניתחו גם מספר קטן של דגימות נוזל ריאות אנושיות. בדגימות אלו, הם גם מצאו רמות גבוהות יותר של פעילות קספס-1 מחולים עם סרטן ריאות בהשוואה לתורמים בריאים, למרות היסטוריה שכיחה של עישון.
תרופה מחודשת
התצפית שפעילות קספאז-1 קשורה זו בזו למסלול הדלקת IL-1 בטא לא הייתה מפתיעה לחלוטין, בהתחשב ב-IL-1 בטא עצמו דרש פיצול פרוטאז כדי להפוך לצורתו הבוגרת והפעילה. לאחר מכן, צוות MIT חקר האם מעכבי קספס-1 עשויים לספק את אותן השפעות הגנה כמו מעכבי IL-1 בטא, או אפילו לשפר אותן.
לפני שהתפתחו גידולים, החוקרים החלו לטפל בעכברי KPS בסיכון עם מעכב קספס-1, נוגדן IL-1 בטא או שניהם. בעכברים שקיבלו את שתי התרופות, כמעט 20% מעולם לא פיתחו גידולים כלל. בעכברים שקיבלו מעכב קספס-1 או נוגדן IL-1 בטא בלבד, הגידולים היו הרבה יותר קטנים ופחות רבים מאשר בעכברים לא מטופלים.
שלא כמו נוגדנים, שיש לתת להם דרך הווריד, מעכבי קספס-1 יכולים להילקח דרך הפה, מה שעשוי להפוך אותם למושכים יותר כטיפול מונע. הזדמנות נוספת שמספקות תרופות אלו היא שהן נבדקו בעבר בניסויים קליניים לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית ומחלות אחרות.
"מה שכל כך אטרקטיבי בשימוש במעכב קספס-1 זה הוא שהוא נוסה בפועל בבני אדם. זה כבר עבר מחקרי בטיחות, ואנחנו חושבים שזה עשוי להיות מיושם מחדש למניעת סרטן", אומר בהטיה.
החוקרים מקווים לבדוק את התרופה בניסוי קליני, תוך שימוש פוטנציאלי בסמנים הביולוגיים שזוהו על ידי צוות Swanton כדי לזהות נבדקים שסביר להניח שמגיבים לטיפול נוגדני IL-1 בטא.
מחברי המחקר כוללים גם את חוקרי ה-MIT Qian Zhong, Shih-Ting Wang, Carmen Martin-Alonso, Sofia Neaher, Sahil Patel, Tiziana Parisi, Jesse Kirkpatrick וטיילר ג'קס.
המחקר מומן על ידי ג'ונסון אנד ג'ונסון, Upstage Lung Cancer באמצעות תכנית המחקר החזיתי של מכון קוך, קרן וירג'יניה ו-DK Ludwig לחקר הסרטן, מרכז השיש לננו-רפואה בסרטן של מכון קוך, מענק התמיכה של מכון קוך (הליבה) מהמכון הלאומי לסרטן, ומענק מרכז ליבה מהמכון הלאומי למדעי בריאות הסביבה.
