מחקר חדש מאוניברסיטת קופנהגן קושר נטיות גנטיות לעישון ו-BMI גבוה עם סיכון מוגבר לדמנציה תוך הדגשת כוח ההגנה של חינוך ופעילות גופנית.
מחקר: גורמי סיכון הניתנים לשינוי לדמנציה: הערכות סיבתיות על נתונים ברמת הפרט. קרדיט תמונה: סטודיו בייגל / Shutterstock
*הודעה חשובה: הדפסות מקדימות עם The Lancet / SSRN מפרסם דוחות מדעיים ראשוניים שאינם נבדקים על ידי עמיתים, ולכן אין לראות בהם מכריעים, מנחים פרקטיקה קלינית/התנהגות הקשורה לבריאות, או להתייחס אליהם כאל מידע מבוסס.
דמנציה היא מחלה כרונית ומתישה קשה ללא תרופה ידועה, מה שמדגיש את החשיבות של מניעה וגילוי מוקדם שלה. במאמר מחקר שפורסם לאחרונה* על הדפסות מקדימות עם The Lancet שרת, חוקרים מאוניברסיטת קופנהגן השתמשו בנתונים גנומיים נרחבים ברמה אינדיבידואלית של יותר מ-400,000 משתתפים אירופאים כדי לבסס קשרים סיבתיים בין גורמי סיכון הניתנים לשינוי לבין המחלה.
ציוני סיכון פוליגניים (PRS) חושבו עבור כל משתתף כדי להעריך את הנטייה הגנטית לגורמי סיכון אלו. רנדומיזציה מנדלית (לינארית ולא ליניארית) גילתה כי עישון חזוי גנטי, אינדקס מסת גוף גבוה (BMI), לחץ דם גבוה, סוכרת מסוג 2 (T2D), ריכוזי כולסטרול בצפיפות נמוכה של ליפופרוטאין (LDL) גבוהים וטריגליצרידים גבוהים עלו משמעותית. סיכון לדמנציה מכל סיבה.
לעומת זאת, נמצא כי השכלה מורחבת יותר מדגימה אפקט מגן מפני דמנציה בכלי הדם וכל הסיבות ומחלת אלצהיימר. לא זוהו קשרים לא ליניאריים, כלומר הסיכון הגנטי הקשור לגורמים אלה היה עקבי על פני רמות חשיפה שונות.
ממצאים אלו מאששים את הדו"חות של ארגון הבריאות העולמי (WHO) ושל ועדת Lancet למניעת דמנציה, התערבות וטיפול המצביעים על שינוי בגורמי סיכון הניתנים לשינוי הקשורים לדמנציה ומודיעים למחקר עתידי על יעדים גנטיים בעדיפות גבוהה להתערבויות בדמנציה.
רֶקַע
דמנציה היא מצב נוירולוגי רציני ועלול קטלני הקשור לגיל המאופיין בירידה הדרגתית משמעותית בתפקודים קוגניטיביים כמו זיכרון, חשיבה ושיפוט. זהו אחד הגורמים הנפוצים ביותר לנכות ומוות בלתי מדבקים, ולמרבה הצער, נותר ללא מרפא.
עלייה מדאיגה בשכיחות הדמנציה העולמית גרמה לארגון הבריאות העולמי (WHO) ולנציבות Lancet למניעת דמנציה, התערבות וטיפול לפרסם קווים מנחים המדגישים את תפקידם של גורמי סיכון הניתנים לשינוי בשכיחות הדמנציה, תוך שימת דגש כיצד הפסקת עישון (למשל ) יכול לסייע במניעת דמנציה בגיל מבוגר.
הדו"ח האחרון של ועדת Lancet (2024) מעריך כי ניתן למנוע 45% מהדמנציה על ידי ביטול קשרי סיכון הניתנים לשינוי, כולל עישון ואינדקס מסת גוף גבוה (BMI), וכתוצאה מכך מחר בטוח ובריא יותר.
למרות עשרות שנות מחקר, הקשרים הסיבתיים בין גורמי סיכון הניתנים לשינוי ותוצאות דמנציה נותרו מעורפלים ולעיתים מבלבלים. מחקרים ניסו להבהיר את המנגנונים העומדים בבסיס הקשרים הללו, אך היעדר הנוכחי של מערכי נתונים וניתוחים בדידים מובילים למספר מחקרים, אפילו באמצעות מערכי נתונים זהים, המספקים תוצאות מנוגדות.
הדיווחים האמורים, לפיכך, מבוססים בעיקר על ראיות תצפיתיות עם תוקף קליני מוגבל. חשוב לציין, המחקר הנוכחי משתמש באקראיות מנדלית כדי לספק ראיות חזקות יותר לקשרים סיבתיים בין גורמי סיכון אלה לבין תוצאות דמנציה.
על המחקר
המחקר הנוכחי ממנף ניתוחי אקראיות מנדלית (MR) ומערכת נתונים גנומיים הנגזרת מבריטניה (בריטניה) נרחבת על מנת להעריך את יחסי הסיכויים הגנטיים (ORs) ספציפיים לאדם לדמנציה. MR היא שיטת מחקר המשתמשת בשונות גנטית כדי לחקור את ההשפעה הסיבתית של חשיפות (כאן, נטייה גנטית לגורמי סיכון הניתנים לשינוי הקשורים לדמנציה) על תוצאה (כאן, ביטוי דמנציה).
נתוני המחקר התקבלו מה-BioBank של בריטניה והכילו 408,788 משתתפים בריטים ממוצא אירופי. איסוף הנתונים כלל מחקר ארכיון גנום-wide association (GWAS), מדידות אנתרופומטריות בסיסיות (שהושגו בסריקה ראשונית של המשתתפים), ונתונים התנהגותיים מדווחים עצמיים (למשל, מצב עישון ופעילות גופנית שבועית). רשומות רפואיות קיימות התקבלו מרישומי BioBank בבריטניה וצורפו באמצעות קודי סיווג מחלות בינלאומי (ICD).
התוצאות העיקריות לעניין הן הביטוי של דמנציה (כל הסיבות) או שני תת-הסוגים הנפוצים ביותר שלה – מחלת אלצהיימר ודמנציה כלי דם. ציוני סיכון פוליגניים (PRSs), אשר מעריכים את מספר הווריאציות הגנטיות שאדם נושא שעלולים להגביר את הסיכון שלו למצבים אלו, נוצרו עבור כל משתתף והשתמשו בניתוח ה-MR.
כדי לבסס את צורת הקשר הגנטי בין גורמי סיכון מתמשכים שזוהו לבין ביטוי דמנציה לאחר מכן, הופעלו MR ליניארי ולא ליניארי. רגרסיות לוגיסטיות וליניאריות נוצלו עוד כדי להסביר משתנים (גיל, מין) על פני מערכי נתונים קטגוריים ורציפים של גורמי סיכון. עם זאת, לא זוהו עדות להשפעות לא ליניאריות בקשר בין גורמי הסיכון לדמנציה.
ממצאי מחקר
קבוצת המחקר (n = 408,788) כללה 53.7% נשים עם גיל חציוני של 59. תצפיות בסיס גילו סיכון גבוה יותר לדמנציה בגברים בהשוואה לעמיתיהם. בבדיקות הבסיס, 13.2% מהמשתתפים דיווחו על מחלת לב איסכמית, ואחריה דמנציה מכל הסיבות (1.7%), מחלת אלצהיימר (0.9%) ודמנציה וסקולרית (0.4%).
תחזיות GWAS MR גילו שמתוך 14 הגורמים המפורטים בדו"ח Lancet Commission, נטיות גנטיות ל-BMI גבוה הביאו לדמנציה (OR = 1.04) בשכיחות הגבוהה ביותר. באופן דומה, עישון תכוף (OR = 1.18), לחץ דם סיסטולי גבוה (OR = 1.14) ודיאסטולי (OR = 1.10), כולסטרול LDL גבוה (OR = 1.12), טריגליצרידים גבוהים (OR = 1.19) ו-T2D (OR = 1.04) ) הגדלת משמעותית את הסיכון העתידי לדמנציה.
לעומת זאת, נטייה גנטית לרמות פעילות גופנית גבוהות יותר (OR = 0.58) וזמני חינוך ארוכים יותר (OR = 0.72) נמצאו כמעניקות אפקט מגן מפני מחלת אלצהיימר ודמנציה מכל הסיבות, בהתאמה. המחקר גם הדגיש שחלק מהממצאים הללו, כמו הקשר בין מצבים קרדיווסקולריים ודמנציה, עשויים להיות מושפעים מהטיה הישרדותית, שכן אנשים עם מחלות לב וכלי דם קשות מתים לעתים קרובות לפני קבלת אבחנה של דמנציה.
מסקנות
המחקר הנוכחי מזהה אוכלוסיות עם נטייה גנטית לעישון, BMI גבוה, לחץ דם גבוה, T2D וטריגליצרידים גבוהים כאנשים בסיכון גבוה הדורשים התערבויות התנהגותיות מיידיות כדי להפחית את הסיכון לדמנציה עתידית.
בניגוד לדיווחים קודמים, נמצא שחינוך מורחב יותר מעניק הגנה מפני דמנציה מכל סיבה. רמות פעילות גופנית מוגברת נצפו באופן דומה כדי למנוע את המצב. חשוב לציין, לא נמצאו קשרים גנטיים אלו קשרים לא ליניאריים, מה שאומר שהסיכון מגורמים אלו נשאר עקבי על פני רמות חשיפה שונות.
מחברי המחקר מצביעים על כך שחלק מהגורמים המפורטים בדו"ח ועדת Lancet, כגון מצבים קרדיווסקולריים, אינם ניתנים כעת לאימות מכיוון שאנשים עם מחלות לב וכלי דם קשות (CVDs) מתים לעתים קרובות לפני התחלתה הטבעית של דמנציה, מה שמונע את הכללתם במחקר בדיקות דמנציה קבוצות.
למרות מגבלה זו, העבודה הנוכחית מספקת תובנות לגבי היסודות הגנטיים של דמנציה וגורמי הסיכון העיקריים שלה, תוך הדגשת אמצעי מניעה וחינוך קלינאים וקובעי מדיניות לגבי צעדים לבלימת מחלה מתישה זו.
*הודעה חשובה: הדפסות מקדימות עם The Lancet / SSRN מפרסם דוחות מדעיים ראשוניים שאינם נבדקים על ידי עמיתים, ולכן אין לראות בהם מכריעים, מנחים פרקטיקה קלינית/התנהגות הקשורה לבריאות, או להתייחס אליהם כאל מידע מבוסס.
