תרופת סוכרת עשויה להחזיק את המפתח להאטת תהליך ההזדקנות. מחקרים חדשים מוצאים ש- Semaglutide מאטה את ההזדקנות הביולוגית בקרב אנשים עם HIV, ומעורר תקווה לפריצות דרך אריכות חיים רחבות יותר.
מחקר: Semaglutide מאט הזדקנות אפיגנטית אצל אנשים עם ליפויפרטרופיה הקשורה ל- HIV: עדות ממחקר מבוקר אקראי. קרדיט תמונה: Myskin / Shutterstock
*הודעה חשובה: Medrxiv מפרסם דוחות מדעיים ראשוניים שאינם בודקים עמיתים, ולכן אין לראות בהם כמשקעים, מדריכים את התנהגות הקלינית/התנהגות הקשורה לבריאות, או לטפל בהן כמידע מבוסס.
במחקר שפורסם ב- Medrxiv שרת הדפסה*, החוקרים בדקו אם סמגלוטיד פעם בשבוע, אגוניסט קולטן דמוי גלוקגון (GLP-1), מאט האגדה הביולוגית שנמדד על ידי חומצה deoxyribonucleic (DNA) מתילציה מבוססת-על-שטח של נגיף חיסון אנושי.
מחקר זה מספק את עדויות הניסוי הקליני האקראי הראשון לכך שאגוניסט קולטני GLP-1 יכול לשנות את הסמנים הביולוגיים האפיגנטיים של הזדקנות באוכלוסייה זו. תוצאות אלה מייצגות ניתוח פוסט -הוק, חקר של ניסוי מבוקר אקראי שהושלם בעבר.
רֶקַע
הזדקנות עומדת בבסיס מרבית המחלות הכרוניות, ולכן התערבויות כי הזדקנות ביולוגית איטית יש ערך בריאותי בציבור. אנשים החיים עם HIV מראים לרוב הזדקנות מואצת ודלקת מתמשכת בדרגה נמוכה למרות טיפול יעיל אנטי-טרו-ויראלי (ART), ומעלים את הסיכונים לסיבוכים קרדיווסקולריים, כבד ונוירו-קוגניטיבי. אגוניסטים לקולטני GLP-1 כמו Semaglutide מפחיתים את משקל הגוף, שומן בוויזראלי וסיכון קרדיומטבולי, תוצאות המתואמות עם האצת הגיל האפיגנטית.
האם אגוניסטים לקולטני GLP-1 מווסתים גם "שעונים אפיגנטיים" מבוססי מתילציה של DNA נותר לא בטוח. אם יאושר, טיפול מוכר עשוי לשמש כסוכן בעל בריאות. יש צורך במחקר נוסף כדי לבדוק עמידות, תוצאות קליניות והכללות.
שאלות אלה רלוונטיות במיוחד לאוכלוסיות, כמו אנשים החיים עם HIV ו- Lipohypertrophy, העומדים בסיכון מוגבר להזדקנות ביולוגית מואצת. אוכלוסיית ה- HIV נחשבת ל"מודל אידיאלי "למחקר מדעי גרוס, מכיוון שהם חווים תכונות של הזדקנות מואצת ודלקת מתמשכת למרות דיכוי ויראלי יעיל.
על המחקר
ניסוי זה של מרכז יחיד, כפול עיוור, אקראי, מבוקר פלצבו, שלב 2B, נרשם למבוגרים עם זיהום HIV-1 המתועד שהיו באמנות יציבה, היו בשליטה של חומצה ריבונוקלאית HIV-1 (RNA) (<400 עותקים/מ"ל), מדד מסה גוף) #25 ק"ג/מ"ל, והגדירו את ליפויטר (.
לא נכללו אנשים עם סוכרת או מחלות לב וכלי דם מבוססות. המשתתפים חולקו באופן אקראי 1: 1 עד סמגלוטיד תת עורי של פעם בשבוע (הסלמת מינון מ- 0.25 מ"ג ל- 0.5 מ"ג ל 1.0 מ"ג, ואז נשמרו על 1.0 מ"ג עד שבוע 32) או פלצבו תואם; כל הזריקות ניתנו במרפאה כדי להבטיח דבקות וסיוול.
מבין 108 משתתפים אקראיים, 84 (semaglutide n = 45; פלצבו n = 39) תרמו דגימות מזווגות לניתוחים אפיגנטיים. התוצאות העיקריות של ניסוי ההורה העריכו את התפלגות השומן באמצעות טומוגרפיה ממוחשבת (CT) וספיגת רנטגן כפולה-אנרגיה (DEXA). הניתוח הנוכחי של הניתוח, פוסט -הוק, התמקד בהזדקנות אפיגנטית.
תאים חד-גרעיניים דם היקפיים (PBMC) נאספו בתחילת הדרך ובשבוע 32. DNA חולץ ותואר באתרי אינפיניום מתילציה EPICV2, וכימות מעל 850,000 אתרי ציטוזין-פוספט-גואנין (CPG). בקרת איכות השתמשה בצינור ה- MINFI ו- Enmix; כל הדגימות עברו בדיקות מוגדרות מראש.
הוערכו שעונים אפיגנטיים מרובים: דור ראשון (Horvath, Hannum), דור שני (Phenoage, Grimage, כולל גלימה עיקרית-רכיבה (PCGrimage), מעריך מקושר לתמותה), דונדינאק הדור השלישי, שמאבד את "הקצב של הזדקנות", ואת האומיקמג '(חם-חם). גרסאות עיקריות-רכיב ("PC") שימשו כדי לשפר את האמינות האורכית. במקביל, יישמו יישומי ביו -ארון של Grimage V1 ו- V2 כדי לספק משולש מתודולוגי.
שינויים שנתיים הושוו בין קבוצות באמצעות ניתוח משתנות (ANCOVA) עם התאמה לערך שעון הבסיס, גיל כרונולוגי, מין, BMI, חלבון C-תגובתי ברגישות גבוהה (HSCRP) ואשכול בידול מסיס 163 (SCD163). ניתוחי רגישות עם קובריאטים אלטרנטיביים אישרו את החוסן של הממצאים.
תוצאות המחקר
Semaglutide האטה משמעותית את ההזדקנות האפיגנטית על פני מדדים עצמאיים מרובים ביחס לפלצבו. בדגמים מותאמים, PCGRIMAGE גדל ב -3.08 פחות "שנים בשנה" בזרוע הסמגלוטיד (מרווח ביטחון של 95% (CI) = –5.29 עד –0.86; P = 0.007), מה שמצביע על האטה בולטת באגדה אפיגנטית הקשורה לתמותה. DunedInpace ירד ב- 0.09 יחידות (בערך 9% איטיות יותר; P = 0.01), בקנה אחד עם ירידה משמעותית ביולוגית בקצב בו מערכות פיזיולוגיות צוברות שינויים הקשורים לגיל. הפנוי פחת ב -4.90 שנים בשנה (p = 0.004), ו- OmicMage ירדו ב -2.20 שנים בשנה (p = 0.009), וחיזקו אות רחב של האצת גיל.
שעונים נוספים שהצביעו באותו כיוון. רטרוקוק, המדגיש דפוסי מתילציה הקשורים לרטרו-טרנספוזון המעורבים בהזדקנות, צנחו ב -2.18 שנים בשנה (P = 0.030). בעזרת צינור חישוב אורתוגונאלי (BioLearn), Semaglutide גם הפחית את Grimage V1 ב- 1.39 שנים ואת Grimage v2 ב- 2.26 שנים לעומת פלצבו לאחר התאמה משתנה (שניהם משמעותיים סטטיסטית), המאשש את האות-סיכון של הממותה שנלכד על ידי שעוני ייצור שני והפחתת חששות מתוצאות מתבצעות בגישה של אנליטי יחיד.
גם "שעוני איברים" ספציפיים למערכת עברו לטובה. שעונים אפיגנטיים אלה נועדו לחזות הן תמותה מכל הסיבות והן ירידה פונקציונלית ספציפית לאיברים. ההבדלים המותאמים העדיפו סמגלוטיד בדם (–4.37 שנים; p = 0.011), מוח (–4.99; p = 0.0049), ודלקת (–5.01; p = 0.0056), עם הפחתה משמעותית בלב (–4.34; p = 0.0088), כליה (–4.20; p = 0.014), –19; –19; 0.0088), כליה (–4.20; p = 0.014), Liver; –19; –192); (–4.72; p = 0.0090) תחומים.
שעוני ריאה, הורמון, חיסון ושרירים ושרירים נטו נמוכים יותר אך לא השיגו משמעות סטטיסטית. דפוס רב-איברים זה מתיישר עם סדרי עדיפויות קליניים: האטת הזדקנות דלקתית וכלי קרדיווסקולרית עשויה לתרגם לפחות אשפוזים, שיפור הקוגניציה ומצב תפקודי טוב יותר.
לא כל הסמנים הביולוגיים השתנו, שכן עיבוד, סיבות ונזק הציגו משמרות קטנות, הטרוגניות, לא משמעותיות, והשעון היכולת המהותית (IC), הקשור לחוסן פיזי וקוגניטיבי, לא היה שונה בין הקבוצות (הפרש קבוצתי משוער: 0.003 ציון IC; p = 0.31). ממצאי אפס אלה קובעים ציפיות מציאותיות ומראים כי צירי הזדקנות מסוימים עשויים לדרוש חשיפה ממושכת יותר, מינונים שונים או דגימות גדולות יותר כדי לאתר שינוי.
מאפייני קו הבסיס של תת המשנה האפיגנטי היו מאוזנים וייצגו את אוכלוסיית היעד: גיל ממוצע כ 49 שנים; 42% נשים; מגוון גזעי; דיכוי וירולוגי עמיד; והשמנת יתר (חציון BMI בערך 32.9 ק"ג/מ"ר). דלקת בדרגה נמוכה (חציון HSCRP בערך 4.1 מיקרוגרם/מ"ל) וסמני הפעלה חיסוניים היו נפוצים, מה שמדגיש את הרלוונטיות הקלינית של האטת ההזדקנות הביולוגית במסגרת זו.
באופן אנליטי, המודלים העיקריים כימותו את השינוי השנתי של קו הבסיס לשבוע 32 והותאמו לגיל, מין, BMI, HSCRP ו- SCD163.
ניתוח רגישות מחליף את מסת השומן הוויזראלית ל- BMI, או אינטרלוקין -6 או CD14 מסיס עבור HSCRP, הניב תוצאות עקביות, חיזוק הביטחון כי ההשפעות לא מונע על ידי חוסר איזון בסיסי או סמן דלקתי יחיד.
לבסוף, מתאם קשורים בין מדדי הזדקנות אפיגנטית עם עדיפות, התומכים במסלול מכניסטי לפיו שומן מרכזי ודלקת מאיצים את הגיל הביולוגי, ציר שאגוניסטים לקולטני GLP-1 נועדו לשנות. בניתוח זה, המתאם בין שומן מרכזי והזדקנות אפיגנטית היו בדרך כלל חזקים יותר מאלו עם דלקת מערכתית.
המחברים דנים גם באפשרות ש- Semaglutide עלול לשבש את "הזיכרון האפיגנטי האובסוגני" ברקמת השומן, מנגנון מוצע שבאמצעותו רקמת שומן שומר על חתימות מתילציה של DNA הקשורות להזדקנות גם לאחר ירידה במשקל.
מסקנות
בקרב מבוגרים הסובלים מ- HIV בנושא ART ו- Lipohypertrophy, Semaglutide (GLP-1) האט את ההזדקנות של מתילציה של DNA על פני PCGrimage, Phenoage, DunedInpace ושעוני איברים, בעוד IC לא היה משתנה. ההשפעות נמשכו לאחר התאמה ל- BMI, HSCRP ו- SCD163 ושוכפלו עם Grimage BioLearn.
משמרות אלה עשויות לשפר את התוצאות ולהצדיק ניסויים גדולים יותר בבדיקת עמידות מעבר ל 32 שבועות והכללות, כולל השפעות על יתרונות התמותה. לא ידוע אם תוצאות אלה יכללו אנשים ללא HIV או ללא ליפויפרטרופיה, ויש לראות בממצאים ראשוניים בהמתנה לבדיקת עמיתים נוספת ומחקרי תוצאות קליניות.
*הודעה חשובה: Medrxiv מפרסם דוחות מדעיים ראשוניים שאינם בודקים עמיתים, ולכן אין לראות בהם כמשקעים, מדריכים את התנהגות הקלינית/התנהגות הקשורה לבריאות, או לטפל בהן כמידע מבוסס.
