ניוון רשתית יכול להיות תורשתי או נרכש. במקרה הראשון, מדובר במצב חשוך מרפא ומתקדם. מחקר שפורסם לאחרונה ב כתב העת לרפואה של ניו אינגלנד חקר את השימוש הפוטנציאלי בעריכת גנים כדי לתקן ניוון מולד ברשתית הנקרא CEP290 הגורם לאובדן ראייה מוקדם.
לימוד: עריכת גנים עבור CEP290-ניוון רשתית קשור. קרדיט תמונה: CI Photos/Shutterstock.com
רקע כללי
ניוונות רשתית תורשתיים נגרמות על ידי מוטציות פתוגניות בכל אחד מ-280 גנים. מוטציות אלו גורמות לקולטני הפוטו (תאי החרוט והמוט המגיבים לאור) של הרשתית להתקלקל ולמות, וכתוצאה מכך לפגיעה בראייה אצל האנשים הפגועים. מצבים אלו הם הגורם העיקרי לעיוורון בעולם.
במצב הנקרא ניוון רשתית תורשתי הקשור ל-CEP290 או אמאורוזיס מולדת של Leber, החלבון הצנטרוזומלי 290 (CEP290) עובר מוטציה, מה שמוביל לעיוורון חלקי או מלא בעשר השנים הראשונות לחייו. זהו, אם כן, הגורם המוביל לעיוורון רשתית גנטי בילדים.
וריאנט גן בודד בשם p.Cys998X מהווה יותר משלושה רבעים מהאנשים עם מצב זה בארה"ב בלבד. CEP290 רגיל נמנע על ידי הכנסת קטע קידוד בודד במהלך התמלול. המחסור של מולקולה זו משבש את פעולת הריסים הרגילה על קולטני הפוטו.
אין תרופה כרגע. טיפול תומך כולל שימוש במשקפי מגדלת וברייל עם שינויים ביתיים כדי לקדם סביבה בטוחה לאדם עם קשיים חזותיים.
ברמת הרקמה, המוטות והקונוסים מראים אובדן ארגון במקטעי הרשתית החיצוניים משנית להיעדר ריסים תחושתיים במצב זה. המוטות ברשתית האמצע ההיקפית גוועים, בעוד קונוסים נשארים במקולה, הנקודה המרכזית של הרשתית.
קיים נתק אופייני בין מבנה הרשתית לתפקוד בחולים אלו. המרכיבים הפרוקסימליים של מסלול הראייה נשארים שלמים, מה שמצביע על כך שניתן להשתמש בקולטני הפוטו בעיניים אלה כדי לשחזר את הראייה. גישות שונות שנחקרו כוללות שימוש באוליגונוקלאוטידים אנטי-סנס כדי למנוע את הביטוי של האקסון המוחדר (קטע קידוד מפורש), או מסירה של הגרסה הממוזערת של הגן CEP290 לתא.
טכנולוגיה חדשה יותר עושה שימוש בעריכת גנים עם הזרקת EDIT-101. היא מבוססת על שימוש במחזורים פלינדרוםיים קצרים (CRISPR) מקובצים באופן קבוע, בשילוב עם חלבון 9 הקשור ל-CRISPR (Cas9) כדי לחסל את וריאנט IVS26 הפתוגני. המחקר הנוכחי נועד לבחון את הבטיחות והיעילות של טיפול זה.
לגבי המחקר
החוקרים בחרו לבצע מחקר פתוח שבו הוקצו למשתתפים מנות בודדות של התרופה בסדר עולה של מינון. מחקר שלב 1-2 זה נועד להעריך את בטיחות התרופה, בעוד שתוצאות יעילות משניות הוערכו אף הן.
תוצאות הבטיחות כללו תופעות לוואי ורעילות בלתי קבילות שמנעו את השימוש במינון המעניין. היעילות נמדדה בדרכים שונות, כולל חדות ראייה מתוקנת, רגישות ברשתית, ציון איכות חיים הקשור לראייה ובדיקת ניידות ניווט חזותי.
הגן EDIT-101 הוזרק ל-12 מבוגרים ושני ילדים. המבוגרים נעו בין 17 ל-63, והילדים היו בני תשע וארבע-עשרה בהתאמה. לכולם היה לפחות עותק אחד של הגרסה IV26.
המינונים נעו בין 6×1011 גנומים וקטוריים (vg) למ"ל עד 1×1012 vg למ"ל עד 3×1012 vg למ"ל. שניים, חמישה וחמישה מבוגרים קיבלו מינונים נמוכים, בינוניים וגבוהים, בהתאמה. הילדים קיבלו את מנת הביניים.
כל ההזרקות היו לעין עם ביצועים גרועים יותר, עין המחקר.
מה הראה המחקר?
לרוב המשתתפים היה אובדן חמור של חדות הראייה מתחת ל-1.6 logMAR. ניתן היה לבדוק את חדות הראייה רק על ידי מבחן הראייה הבסיסית של ברקלי כתוצאה מכך. לפחות 3 יחידות לוג העלו את הרגישות הספקטרלית, ותפקוד המוט לא ניתן לזיהוי אצל כל המשתתפים.
עם זאת, עובי שכבת הפוטורצפטור היה בגבולות הנורמליים ברוב החולים, כצפוי.
רוב תופעות הלוואי היו קלות, בעוד כחמישית היו בינוניות, ורק כ-40% היו קשורות לטיפול. לא היו אירועי טיפול לוואי חמורים ולא היו רעילות מגבילות מינון. מבנה הרשתית לא הראה כל שינוי לרעה, מה שהוכיח את הבטיחות המקובלת של התרופה.
ביחס ליעילותו, מחקר ראשוני זה הראה שיפורים משמעותיים בראיית חרוט מרמות הבסיס בשישה חולים. מתוכם, חמישה גם הראו לפחות תחום שיפור אחד נוסף.
שיפור לפחות באחד מהתחומים הבאים (חדות הראייה המתוקנת הטובה ביותר, רגישות לאור אדום או ניידות מבוססת ראייה) התרחש בתשעה מהמטופלים, כלומר כמעט שניים מתוך שלושה בקבוצה כולה. לכמעט 80% היו שיפורים לפחות בתוצאה אחת המקושרת ליעילות ושישה בשתי תוצאות או יותר.
לארבעה הייתה עלייה של 0.3 logMAR בחדות הראייה המתוקנת הטובה ביותר, ובכך עמדו בקריטריונים לשיפור משמעותי מבחינה קלינית. מתוכם, שלושה דיווחו על שיפור כבר בחודש השלישי שלאחר ההזרקה. השינוי הממוצע בפרמטר זה בקבוצה כולה היה -0.21 logMAR.
עבור כמעט מחצית מהקבוצה (6/14), רגישות החרוט לאור בתדרים שונים, אדום, לבן וכחול, הראתה עלייה משמעותית מבחינה ויזואלית בעין המחקר לעומת עין הביקורת, חלקם כבר שלושה חודשים לאחר מכן. כולם קיבלו מינונים בינוניים עד גבוהים. בשניים, השיפור הגיע ל-1 logMAR, המקסימום האפשרי עבור קונוסים בלבד.
הרגישות בתיווך חרוט הייתה הגדולה ביותר בחולים שנפגעו בצורה הקשה ביותר בתחילת המחקר. כמעט כל החולים עם תפקוד קונוס משופר הראו שיפור גם בתוצאה אחת או יותר.
לארבעה משתתפים היה שיפור משמעותי מבחינה ויזואלית ביכולתם לנווט בקורסים מסובכים יותר מאשר בקו הבסיס, כאשר אחד מהם ממשיך להראות שיפור זה במשך שנתיים לפחות.
בשישה משתתפים, עליות משמעותיות מבחינה קלינית נראו בציוני איכות חיים הקשורים לראייה.
"ממצאים אלה תומכים בנוכחות של עריכה פרודוקטיבית של גנים in vivo על ידי EDIT-101, רמות טיפוליות של ביטוי חלבון CEP290, ותפקוד משופר של קולטן קונוס."
מסקנות
מחקר קטן זה הדגים פרופיל בטיחות גבוה ותפקוד חזותי טוב יותר מבחינת תפקוד קולטן הפוטו בעקבות מתן EDIT-101 למשתתפים. ממצאים אלו"תמכו במחקר נוסף של עריכת גן CRISPR-Cas9 in vivo לטיפול בניוון רשתית תורשתי עקב וריאנט IVS26 של CEP290 וסיבות גנטיות אחרות."
תחומי דאגה הראויים למחקר נוסף כוללים את הממצא שתפקוד חרוט טוב יותר בעקבות טיפול אינו שם נרדף לחדות ראייה טובה יותר, שהיא התוצאה המשמעותית מבחינה קלינית. שנית, התערבות מוקדמת עשויה להביא לתוצאות טובות יותר. לבסוף, אם שני העותקים של הגן ממוקדים, התועלת הטיפולית עשויה להיות גדולה יותר.
