בשלב האחרון ניסוי שפורסם בכתב העת תא דוחות רפואה, חוקרים מבלגיה העניקו חיסון לתאים דנדריטיים (DC) המכוון לניאו-אנטיגנים ספציפיים לחולים לחולים עם סרטן ריאות של תאים לא קטנים (NSCLC).
הם מצאו שהחיסון בר קיימא והוביל לרעילות מוגבלת ולתגובות מערכתיות של תאי T, כאשר 50% מהחולים חוו הישנות המחלה במהלך המחקר.
לימוד: חיסון תאים דנדריטים ממוקדי ניאואנטיגן בחולי סרטן ריאות גורם לתאי T ארוכי חיים המציגים את ספקטרום ההתמיינות המלא. קרדיט תמונה: PhotobyTawat/Shutterstock.com
רקע כללי
NSCLC, המהווה למעלה מ-80% ממקרי סרטן הריאות, מטופל בעיקר בכריתה כירורגית בשלבים מוקדמים, אך שיעורי הישנות נותרו גבוהים, עם שיעורי הישרדות משתנים מאוד ל-5 שנים.
כימותרפיה משלימה מציעה יתרונות הישרדות צנועים ולעיתים קרובות משפיעה בצורה חמורה על איכות החיים, תוך שימת דגש על הצורך בטיפולים משלימים יעילים ונסבלים יותר. ניסויי שלב 3 אחרונים הראו כי חוסמי נקודת ביקורת חיסונית (ICBs) מיטיבים עם NSCLC בשלבים מוקדמים בסיכון גבוה, ומשפרים את ההישרדות ללא מחלות, אך קיימים חששות לגבי הרעילות שלהם.
חיסונים מכווני ניאואנטיגן נחקרים בהרחבה על פני שלבי סרטן שונים, ומציגים תוצאות מבטיחות על ידי גרימת תגובות חזקות ובעלי זיקה גבוהה של תאי T. ניסויים מאשרים את ההיתכנות, הבטיחות והיתרונות הקליניים הפוטנציאליים שלהם, לבד או בשילוב עם ICBs.
DCs הם תאים המציגים אנטיגן יעילים ביותר, שנחקרו בהרחבה עבור חיסון נגד סרטן. עם זאת, היעילות הקלינית שלהם מוגבלת, חלקית בשל הדגש שלהם על אנטיגנים הקשורים לגידול במקום ניאו אנטיגנים שמקורם במוטנום.
לכן, במחקר הנוכחי, החוקרים חקרו את הבטיחות והיעילות של חיסון DC אוטולוגי המכוון לניאו אנטיגנים לטיפול בחולי NSCLC שנכרתו.
לגבי המחקר
המחקר גייס עשרה חולי NSCLC הניתנים לכריתה ללא מוטציות גנים ספציפיות בשלבים Ia3-IVb. דגימות חומר גידול ודם היקפי נאספו עבור רצף אקסום שלם (WES) ורצף חומצה ריבונוקלאית (RNA).
פותחה צינור לזיהוי ניאו-אנטיגן, תוך עדיפות לוריאנטים משובטים עם קישור חזק חזוי לאלוטיפים מסוג I וביטוי RNA של אנטיגן לויקוציטים אנושיים (HLA).
ניאו-אפיטופים נבחרו על סמך היעדרם מהפרוטאום האנושי הבריא והפוטנציאל האימונוגני. ספקטרומטריית מסה (MS) – מבוססת אימונו-פפטידומיקה, הנדסת קו תאים וניתוחי תגובתיות לימפוציטים חודרים לגידולים (TIL) הופעלו לצורך אימות ניאו-אנטיגן.
שישה חולים קיבלו מתן תוך ורידי של DCs (Neo-mDCs) טעוני RNA שליח (mRNA) ונוטרו לבטיחות ופעילות קלינית. הזמן החציוני מהניתוח ועד לחיסון הראשון היה 198 ימים.
תאים מונו-גרעיניים בדם היקפיים (PBMCs) של חולים שקיבלו טיפול Neo-mDC נותחו עבור תגובות CD4+ ו-CD8+ תאי T נגד ניאואנטיגן 25-mers באמצעות צביעה אינטרפרון-גמא (IFN-γ) לאחר בַּמַבחֵנָה גְרִיָה.
הקורלציה בין תגובות של תאי T וזיהוי של חלבון טנדם באצוות Neo-mDC הוערכה. PBMCs נותחו גם כדי להעריך ex vivo תדירות תאי T ופנוטיפ בידול.
קלונוטיפים בודדים בתוך אוכלוסיות תאי T ספציפיות לניאו-אנטיגן נבדקו באמצעות ניתוח תא בודד של רפרטואר הקולטן לתאי T (TCR) בתאים חיוביים ל-Tetramer.
תוצאות ודיון
לשבעה מתוך תשעה חולים היו חמישה עד שישה ניאו-אנטיגנים שנבחרו לחיסון, עם 0-56 ניאו-אפיטופים פוטנציאליים שזוהו לכל חולה. ניתוחי אימות אישרו כי תשעה מתוך 33 ניאו אנטיגנים שנבחרו עובדו באופן טבעי והוצגו על HLA של הגידול, מה שתמכו באמינות גישת הזיהוי.
תופעות הלוואי (AEs) היו קלות ומוגבלות מעצמן, ללא תופעות לוואי בדרגה 3-4. בעוד ששלושה חולים חוו הישנות המחלה, שלושה חולים נותרו ללא הישנות המחלה במהלך תקופת המעקב.
חמישה מתוך שישה חולים שטופלו הציגו תגובות תאי T הנגרמות על ידי חיסון, עם 14 מתוך 33 תגובות מעוררות ניאו אנטיגנים. רוב התגובות היו בתיווך CD8+ T-cell והופיעו לאחר המנה הראשונה, ונמשכו לאורך כל הטיפול.
אפילו במינונים נמוכים, Neo-mDCs ערכו תאי T תמימים ו/או הרחיבו תגובות קיימות של תאי T.
עם זאת, תגובות תאי T לא תמיד היו בקורלציה עם זיהוי חלבון טנדם באצוות Neo-mDC. תגובות תאי CD8+ T היו ספציפיות ביותר עבור ניאו-אפיטופים חזויים, ללא תגובתיות צולבת נצפתה כלפי אפיטופים מסוג פרא. תוצאות אלו מדגישות את הפוטנציאל האימונוגני של חיסון Neo-mDC בחולי NSCLC.
לאחר החיסון, תאי T חיוביים ל-Tetramer התרחבו ונמצא שהם נמשכים ≥1.5 שנים. ניתוח חשף צבירי תאי T מובחנים תמימים, מוקדמים ומאוחרים עם תאים חיוביים לטטרמרים על פני מצבים אלה.
ממצאים אלה מדגימים את השראתן של תגובות מגוונות לתאי T ספציפיות לניאו-אנטיגן ארוכות חיים על ידי חיסון Neo-mDC בחולי NSCLC.
יתר על כן, תאי ה-T המושרים על ידי חיסון כללו תאים משפיעים ועמידים לאורך זמן שיכולים להתמיד במשך מספר שנים. אוכלוסיות תאי ה-T שנוצרו על ידי החיסון היו מגוונות ופוליקלונאליות, והורכבו ממספר קלונוטיפים שהציגו מגוון רחב של מצבי התמיינות.
בסך הכל, ניסוי קליני ראשון בבני אדם מספק תובנות חשובות לגבי שימוש בטיפול DC אוטולוגי המספק ניאו-אנטיגנים של גידולים מקודדים mRNA, ספציפיים למטופל בחולי NSCLC. עם זאת, הוא מוגבל על ידי קבוצת המטופלים הקטנה שלו וזמן ייצור החיסונים הממושך.
סיכום
לסיכום, המחקר הוכיח את הבטיחות, ההיתכנות והאימונוגניות של חיסון DC אוטולוגי ממוקד ניאו-אנטיגן בחולי NSCLC שנכרתו בניתוח.
הממצאים מדגישים את הפוטנציאל של אסטרטגיות אימונותרפיה מותאמות אישית במאבק ב-NSCLC ואולי במחלות ממאירות אחרות לשיפור תוצאות המטופל.
