נחשף תפקידם של תאי NK בעמידות לטיפול בסרטן

תאי T פעילים הנושאים חלבון סמן מסוים על פני השטח שלהם נשלטים על ידי תאי רוצח טבעי (NK), סוג תאים נוסף של מערכת החיסון. בדרך זו, יש להניח שהגוף מרסן תגובות חיסוניות הרסניות. חוקרים מהמרכז לחקר הסרטן הגרמני (DKFZ) ומהמרכז הרפואי האוניברסיטאי מנהיים (UMM) גילו כעת שתאי NK יכולים לפגוע בהשפעה של טיפולים בסרטן עם מעכבי נקודת ביקורת חיסונית (ICI) בדרך זו. הם יכולים גם להיות אחראים לירידה המהירה של תאי CAR-T טיפוליים. התערבויות במנגנון זה עשויות לשפר את היעילות של אימונותרפיות אלו לסרטן תאי.

תאי ה-T של מערכת החיסון הם השחקנים העיקריים בהגנה מפני זיהומים ויראליים ותאי גידול. מצד שני, הם תוקפים את הרקמה הבריאה של הגוף עצמו בתגובות אוטואימוניות, שעלולות אפילו להיות קטלניות. לכן הגוף חייב לשמור על שליטה הדוקה על פעילות תאי T.

מספר רב של מולקולות ושליח מעורבים בוויסות המורכב ביותר של פעילות תאי T. רק לאחרונה גילו חוקרים שקבוצה נוספת של תאי חיסון תורמת לבקרה על פעילות תאי T. תאי הורגים טבעיים (תאי NK) הם חלק מהחסינות המולדת, כלומר כוח התגובה המהיר שמזהה ומחסל במהירות תאים נגועים או ממאירים.

מחקרים הראו שתאי NK יכולים גם להרוג תאי T משופעלים ובכך להגביל את התפשטותם. עם זאת, עד כה לא ידענו איזו תכונה מאפיינת את תאי ה-T כמטרה לתא ה-NK".

מייקל פלאטן, ראש המחלקה ב-DKFZ ומנהל מרפאת האוניברסיטה הנוירולוגית מנהיים

בעת בדיקת תאי T פעילים מתורמים בריאים, הצוות של פלאטן זיהה את החלבון B7H6 כמולקולת זיהוי להתקפות תאי NK במחקר חדש. תאי T פעילים מדמם של חולים עם מחלות אוטואימוניות, סרטן או זיהומים ויראליים חושפים כמויות גדולות של B7H6 על פני השטח שלהם. ניסויים בתרבית משותפת בצלחת התרבית הראו שתאי NK מזהים את תאי ה-T המופעלים על ידי ביטוי ה-B7H6 שלהם. לעומת זאת, תאי T שהגן B7H6 שלהם נהרס עם ה-CRISPR-Cas היו מוגנים מפני התקפה קטלנית של תאי NK.

"חיסול תאי T על ידי תאי NK מופעל על ידי מנגנון מהותי של תאי T. תאי T המופעלים מזהים את עצמם באופן זמני כיעדים לתמוגגת תאי הנגרמת על ידי NK", מסביר מייקל קיליאן, מחבר הפרסום הראשון, ומוסיף: "זה עשוי להגביל הפעלה והתרחבות מוגזמת של תאי T כמנגנון בקרה לבלימת תגובות חיסוניות הרסניות".

טיפולי מעכבי נקודת ביקורת חיסונית מנוטרלים על ידי תאי NK

"כיום אנו מכירים מספר מולקולות המכונות נקודת ביקורת שמפחיתה או משפרת את ההפעלה של תאי T ובכך מווסתות את מהלך התגובות החיסוניות. כעת ניתן לסווג את B7H6 כמחסום חיסוני מעכב נוסף על תאי T", מסביר מנהיג המחקר פלאטן .

כמה טיפולים נרחבים בסרטן עם תרופות מקבוצת מעכבי המחסום (ICI) מכוונים למולקולות מסוימות של מחסום מעכבות. הם מפעילים את מערכת החיסון נגד הגידול על ידי שחרור הבלמים החיסוניים. האם החיסול בתיווך B7H6 של תאי T מגיבים לגידול עשוי לנטרל את ההשפעה של אימונותרפיה לסרטן ICI? החוקרים בדקו זאת באמצעות דגימות רקמה של חולים עם סרטן הוושט שקיבלו טיפול ICI. לחולים שלא הגיבו ל-ICI היה מספר גבוה יותר של תאי NK ברקמת הגידול ולמעשה היה להם זמן הישרדות קצר יותר ללא התקדמות.

אימונותרפיה סלולרית יעילה יותר בהיעדר תאי NK

אימונותרפיות סלולריות הופכות חשובות יותר ויותר ברפואת הסרטן. לדוגמה, צורות מסוימות של סרטן דם מטופלות כיום לעתים קרובות במה שנקרא תאי CAR-T, המצוידים בקולטנים מותאמים אישית נגד הסרטן. עם זאת, הצלחת הטיפול מוגבלת לעיתים קרובות מכיוון שמספר התאים הטיפוליים בגופו של המטופל יורד במהירות.

תאי CAR-T הטיפוליים נושאים גם B7H6 על פני התא. האם תאי NK יכולים להיות אחראים לירידה המהירה במספרם לאחר תחילת הטיפול? ניסויים במודל עכבר הומני מרמזים על כך: אם נוספו תאי NK במהלך טיפול בתאי CAR-T בלוקמיה, מספר התאים הטיפוליים ירד, בעוד עומס הגידול גדל.

"לשליטה ב-NK בתאי T יש פוטנציאל להפריע לצורות שונות של אימונותרפיה נגד סרטן. על ידי התערבות ספציפית בתהליך זה, ייתכן שניתן יהיה לווסת את התגובות החיסוניות של תאי T בעתיד", מסביר מייקל פלאטן, ראש המחקר הנוכחי. בעזרת מספרי הגנים CRISPR-Cas, החוקרים רוצים כעת להגן על תאי CAR-T מפני חיסול על ידי תאי NK בניסוי קליני יחד עם המחלקה להמטולוגיה ואונקולוגיה בבית החולים האוניברסיטאי היידלברג ובכך לשפר את יעילות האימונותרפיה הסלולרית. .