רקע ומטרות
DNA פולימראז אפסילון תת יחידה קטליטית A (מוֹטהגן ממלא תפקיד מכריע בתיקון DNA ובשכפול כרומוזומלי. מוטציות ב מוֹט הגנים נקשרו לסרטן, במיוחד קרצינומה של המעי הגס (CRC). עם זאת, הנוף הגנומי והמשמעות הפתולוגית של CRC מוטנטי POLE נותרו מדווחים פחות. מחקר זה נועד לאפיין את המאפיינים הקליקו-פתולוגיים ואת הנוף הגנומי של מחסן CRC מוֹט מוטציות ולחקור את ההשלכות של שינויים גנטיים המתרחשים במקביל.
שיטות
זיהינו שלושים וארבעה מקרי CRC עם מוֹט מוטציות ממסד הנתונים של המוסד שלנו באמצעות לוחות הגנים לרצף מהדור הבא, כולל פאנל של 161 גנים למקרים של 2016–2021 ופאנל של 505 גנים למקרה של 2022–2023. אספנו נתונים קליניים-פתולוגיים (גיל, מין, אתר הגידול ודירוג) וביצענו רצף מקיף של הדור הבא. תוצאות ההישרדות הוערכו על ידי סקירת הרשומות הרפואיות של המטופלים בזמן איסוף הנתונים, כאשר מצב ההישרדות נקבע על סמך המעקב הקליני העדכני ביותר הקיים עם הישרדות כוללת כנקודת הסיום העיקרית וזמן מעקב חציוני של 20.5 חודשים. ניתוחים סטטיסטיים, לרבות בדיקת צ'י ריבוע ותווית CoMutation, בוצעו באמצעות Python.
תוצאות
ל-34 החולים שנרשמו היה גיל חציוני של 60.5 שנים (טווח: 37-84); גידולים היו במעי הגס (26 מקרים, 77%) ובפי הטבעת (8 מקרים, 23%), עם שיעור חוסר התאמה לתיקון של 29%. ניתוח רצף הדור הבא של פאנל של 505 גנים גילה את זה מוֹט מוטציות היו בעיקר חסרות (89%). המוטציות התפזרו על פני תחומים שונים: 11.4% בתחום האקסונוקלאז, 25.7% בתחום הקטליטי, 20% בתחום פונקציונלי לא ידוע ו-42.9% בתחום לא מתפקד. המספר הממוצע של מוטציות גנומיות למקרה היה 12.1 ± 12.3. ניתוח CoMutation זיהה שתי תת-קבוצות: מוטציה גנומית גבוהה (>5 מוטציות, טווח 6-60 מוטציות, n=22) ומוטציה נמוכה (. יש לציין, מוטציות TP53 התרחשו ב-55% מהמקרים, ופגמים בחלבוני תיקון DNA דו-גדילי התרחשו ב-47% מהמקרים. מוֹט CRC מוטנטי עם מוטציות תיקון DNA שהתרחשו במקביל הציג מספר כולל גבוה משמעותית של מוטציות גנומיות (19.9 ± 14.4, טווח 7-60 מוטציות; chi-squared = 5.1, ע-ערך = 0.02). למרות השוואה הישרדות בין תת-קבוצות מוטציות מסוג TP53 ו-TP53 של מוֹט-מוטנטי CRC אינו מובהק סטטיסטי (p=0.37), הוא הראה מגמה של הישרדות טובה יותר בקבוצת הפרא TP53.
מסקנות
מוֹט אדנוקרצינומה מוטנטית מייצגת ישות מולקולרית וקליניקופתולוגית מובהקת עם שתי תת-קבוצות. תת-קבוצה אחת מאופיינת במוטציות מסורתיות של קרצינומה של המעי הגס ומשנית מוֹט מוטציות עם תוצאות המשקפות קרצינומה מסורתית יותר של המעי הגס, והשני מונע על ידי מוֹט מוטציות עם פנוטיפ אולטרה-מוטנטי מתאים ותוצאות טובות יותר. מחקרים נוספים של שתי תת-קבוצות אלו עשויים לאפשר פרוגנוסטיציה משופרת של חולים עם מוֹט קרצינומה מוטנטית של המעי הגס ועשויה לתמוך בשימוש באימונותרפיה עבור אלה עם נהג מוֹט מוטציות. יתר על כן, נתונים אלה מצביעים על כך שהסיווג של מוֹט קרצינומה מוטנטית של המעי הגס אינה שלמה ודורשת חקירה נוספת כדי להבין היטב את ההשפעה של מוֹט מוטציות.
