הנויטרופילים, הידועים כמגיבים ראשונים לזיהומים מאיימים, מופיעים במקרה גם בולט במיקרו-סביבה של גידולים, שם הם ותאי חיסון אחרים ממלאים תפקידים מנוגדים ולעתים קרובות משתנים בקידום או התנגדות להתקדמות הסרטן. למרות שהם נקשרו לגידול של מספר סוגי סרטן, כולל אלו של הריאות והשד, נויטרופילים יכולים לקבל מספר מצבים תפקודיים, שרק לחלקם יש השפעה כזו. זיהוי המדינות הללו התברר, מסיבות טכניות, כאתגר לא קטן.
כעת חוקרים בראשות Mikaël Pittet של לודוויג לוזאן גילו תוכנית ביטוי גנים המבוצעת על ידי נויטרופילים הקשורים לגידולים (TANs) וסמן ביולוגי מתאים התומך באופן אחיד בהישרדות תאי סרטן ובהתקדמות הגידול בגידולים אנושיים וגידולים עכברים. הממצאים, המפורטים בגיליון הנוכחי של תא סרטן, לזהות TANs המאופיינים בתוכנית גנטית משומרת זו כמשתנה מרכזי של המיקרו-סביבה הגידולית (TME) הקשורה להתקדמות הסרטן. החוקרים גם מתארים כיצד הסמן הקשור – חלבון הנקרא CCL3 – תומך באופן תפקודי בצמיחת סרטן.
מצאנו שגידולים מעוררים נויטרופילים תוכנית גנטית שמכניסה אותם למסלול של התבגרות מתמשכת, ששיאו במצב 'מזדקן' סופני המאופיין בביטוי גבוה של CCL3. הזקנים האלה, 'CCL3היינויטרופילים תופסים באופן מועדף נישות ב-TME שמורעבות מחמצן, מפעילים תת-שגרות גנטיות שעוזרות להם להסתגל לתנאים הקשים שם ואז מפעילים חבילה רחבה של גנים המקדמים את הצמיחה וההישרדות של גידולים".
מיקאל פיט, לודוויג לוזאן
פיט ועמיתיו מדווחים כי ביטוי הגנים של TANs מיושנים אלה מתיישב עם ממצאים קודמים הקושרים נויטרופילים לצמיחת גידול. TANs מזדקנים, למשל, נמצאו כדלקים בסרטן הערמונית. "מצב פרו-גידולי שמור זה ב-TANs מייצג סמן ביולוגי סביר לחיזוי תחזית חולים על פני מספר סוגי סרטן," הוסיף פיט.
למרות שנויטרופילים מצויים בשפע בגידולים, הטכנולוגיות המשמשות לניתוח מצבים תאיים נופלות כאשר מיושמות על תאים אלה. הסיבה לכך היא שהטכנולוגיה – ריצוף RNA חד-תא (scRNAseq) – תלויה בקריאת התמלילים של גנים בתאים בודדים. בגלל מוזרויות ביולוגיות, נויטרופילים נוטים להכיל רמות נמוכות ביותר של תעתיקי RNA כאלה.
פיט וצוותו פיתחו שיטה חישובית – מסווג הסתברות – למיין נויטרופילים במצבים תפקודיים מובהקים בהתבסס על נתוני רצף גולמיים ויישמו אותה על יותר מ-190 גידולים אנושיים וגידולים עכברים. מחקרים אלו, שכללו ניתוח רטרוספקטיבי של מערכי נתונים קיימים, חשפו את המסוף CCL3היי מצב הנקבע על ידי TANs. TANs כאלה נראו על פני כל הספקטרום של סוגי הגידולים שנבדקו.
אבל מה בדיוק עושה CCL3? החוקרים מראים ש-CCL3 המיוצר על ידי TANs מפעיל קולטן על פני השטח שלהם (CCR1) כדי להעביר אותות המניעים TANs לעבר המצב הקשיש הסופני, מחזקים את הישרדותם במיקרו-סביבה ההיפוקסית ומפעילים את תוכניות ביטוי הגנים המניעות את צמיחת הגידול. בהתאם לכך, עכברים חסרי CCL3 בנויטרופילים שלהם כמו גם עכברים שהנויטרופילים שלהם חסרים CCR1 לא הצליחו לתמוך בצמיחת הגידול, מה שהוכיח כי אובדן של כל אחד מהמרכיבים של ציר האיתות הזה מניב את אותה פגיעה בתמיכה בגידול בתיווך TAN.
"העבודה שלנו קובעת שגידולים שומרים באופן פעיל על נויטרופילים פרו-גידולים באמצעות CCL3 ומזהים תאים אלה כחלק שמור ורלוונטי קלינית של תאים ב-TME", אמר פיט. "זה מצביע על כך שהמעגלים הגנטיים והביוכימיים המבטיחים את ההישרדות של CCL3היי TANs עשויים להיות ממוקדים לטיפול בסרטן."
הממצאים משלימים תגלית שדווחה על ידי פיטט ועמיתיו ב מַדָע בשנת 2023 כי היחס בין זוג גנים (CXCL9 ו-SPP1) המתבטא על ידי תאי חיסון הקשורים למקרופאגים שנמצאו בגידולים – מנבא באופן כללי תוצאות עבור חולי סרטן. הוא ועמיתיו הראו שהגנים קשורים לרשת עצומה של תוכניות ביטוי גנים המעורבות על ידי סוגי תאים מרובים ב-TME השולטים בהתקדמות של סרטן אנושי. כאשר היחס בין CXCL9 ל-SPP1 גבוה, תוכניות ביטוי גנים בתאי TME אחרים מצביעות על נטייה אנטי-גידולית בדרך כלל; יחס נמוך בין CXCL9 ל-SPP1, לעומת זאת, מלווה תמיד בחתימות של ביטוי גנים פרו-גידול לאורך ה-TME.
המחקר הנוכחי מציע כי CCL3היי TANs יכול להיות משתנה שני בעל משמעות פרוגנוסטית יחידה דומה על פני סוגי גידולים ומינים.
בנוסף להיותו חבר מלא בלודוויג לוזאן, מיקאל פיטט הוא פרופסור בפקולטה לרפואה באוניברסיטת ז'נבה, שם הוא יו"ר קרן ISREC באימונו-אונקולוגיה.
מחקר זה נתמך על ידי מכון לודוויג לחקר הסרטן, הקרן הלאומית למדע השוויצרית, קרן ISREC, תוכנית האונקולוגיה התרגום של ז'נבה, הקרן הפרטית של בתי החולים האוניברסיטאיים של ז'נבה, המכונים הלאומיים לבריאות בארה"ב, הקרן לחינוך בלגי אמריקאי, תוכנית מדעי הגבול האנושי, MSCA של האיחוד האירופי Horizon 2020 והאגודה האמריקאית להמטולוגיה.
