במהלך 20 השנים האחרונות, כיתת תרופות לסרטן הנקראות נוגדנים אגוניסטים CD40 הראו הבטחה רבה-וגרמו לאכזבה רבה. בעודו יעיל בהפעלת מערכת החיסון כדי להרוג תאים סרטניים במודלים של בעלי חיים, לתרופות הייתה השפעה מוגבלת על החולים במחקרים קליניים וגרם לתגובות דלקתיות מערכיות מסוכנות, ספירת טסיות דם נמוכות ורעילות כבד, בין תגובות שליליות אחרות-אפילו במינון נמוך.
אולם בשנת 2018, המעבדה של ג'פרי V. Ravetch של אוניברסיטת רוקפלר הדגימה כי היא יכולה להנדס נוגדן אגוניסט CD40 משופר, כך שהיא שיפרה את יעילותה ויכולה להיות מנוהלת באופן להגביל תופעות לוואי חמורות. הממצאים הגיעו ממחקר על עכברים, מהונדסים גנטית כדי לחקות את המסלולים הרלוונטיים בבני אדם. השלב הבא היה לנקוט ניסוי קליני כדי לראות את השפעת התרופה על חולי סרטן.
כעת פורסמו התוצאות מהניסוי הקליני שלב 1 בתרופה, המכונה 2141-V11 תא סרטןו מבין 12 חולים, שישה חולים ראו את הגידולים שלהם מתכווצים, כולל שניים שראו אותם נעלמים לחלוטין.
"לראות את הצטמקות המשמעותיות הללו ואפילו הפוגה מוחלטת בתת קבוצה כה קטנה של חולים זה די מדהים", אומר הסופר הראשון חואן אוסוריו, עוזר פרופסור אורח במעבדת לאונרד וגנר של רוואץ 'לגנטיקה מולקולרית ואימונולוגיה ואונקולוג רפואי במרכז הסרטן של קרואן קטטרינג.
ראוי לציין כי ההשפעה לא הייתה מוגבלת לגידולים שהוזרקו לתרופה; גידולים במקומות אחרים בגוף נהיו קטנים יותר או נהרסו על ידי תאי חיסון.
השפעה זו-איפה אתה מזריק באופן מקומי אך רואה תגובה מערכתית-זה לא משהו שנראה לעתים קרובות מאוד בשום טיפול קליני. זו עוד תוצאה דרמטית ובלתי צפויה מהמשפט שלנו. "
ג'פרי V. Ravetch, אוניברסיטת רוקפלר
שיפורים הנדסיים
CD40 הוא קולטן פני השטח של תאים וחבר בקולטן הקולטן של גורם נמק הגידול (TNF), חלבונים המתבטאים ברובם על ידי תאי חיסון. כאשר מופעלים, CD40 מבקש את שאר מערכת החיסון להיכנס לפעולה, לקדם חסינות נגד גידולים ולפתח תגובות תאי T ספציפיות לגידול.
בשנת 2018, המעבדה של Ravetch- שזכתה לתמיכה בשורה זו של מחקר על ידי קרן הפיתוח הטיפולית של רוקפלר, שהוקמה על ידי הנאמן ג'וליאן רוברטסון והמשכה על ידי קרן המשפחה השחורה שעובדת 2141-V11, נוגדן CD40 המחייב את ה- FC של ה- FC לקולטני CD40 ומשתנה את ה- FC. זה הוכיח שהוא חזק פי עשרה ביכולתו לעורר תגובה חיסונית נגד גידול.
לאחר מכן הם שינו את האופן בו הם ניהלו את התרופה. הגישה ארוכת השנים הייתה לתת אותה תוך ורידי. אולם קולטני CD40 נפוצים, ולכן יותר מדי תאים שאינם סרטניים מרימים אותו, מה שמוביל לתופעות הלוואי הרעילות הידועות. במקום זאת, הם הזריקו את התרופה ישירות לגידולים.
"כשעשינו את זה ראינו רק רעילות קלה", אומר רבאץ '.
ממצאים אלה הפכו לבסיס לניסוי הקליני שלב 1 המתואר במחקר הנוכחי, שמטרתו לקבוע מינון קליני מתחיל של התרופה ולהבין טוב יותר את המנגנונים העומדים בבסיס יעילותה.
מעורר הפוגה
הניסוי כלל 12 חולים המייצגים סוגים של מספר רב של סרטן גרורתי: מלנומה, קרצינומה של תאי כליות וסוגים שונים של סרטן השד. מבין 12 אלה, אף אחד מהם לא סבל מתופעות הלוואי החמורות שנראו עם תרופות CD40 אחרות. שישה צמצום גידולים מערכתיים חוו, מתוכם שניים חלו בתגובה מלאה של הסרטן שלהם נעלמה לחלוטין.
שני החולים שחוו הפוגה מוחלטת חלו בסרטן מלנומה וסרטן שד, בהתאמה-שני אגרסיביים וחוזרים לשמצה.
"לחולה המלנומה היו עשרות גידולים גרורתיים ברגליה וברגליה, והזרקנו רק גידול אחד על ירכיה," אומר רווש. "לאחר זריקות מרובות של גידול אחד זה, כל שאר הגידולים נעלמו. אותו דבר קרה אצל המטופלת עם סרטן שד גרורתי, שגם הם חלו בגידולים בעורה, בכבד ובריאה. ולמרות שהזרקנו רק את גידול העור, ראינו את כל הגידולים נעלמים."
דגימות רקמות מאתרי הגידול חשפו את הפעילות החיסונית שהתרופה עוררה. אוסוריו אומר כי "היינו די מופתעים לראות שהגידולים הפכו למלאים בתאים חיסוניים הכוללים סוגים שונים של תאים דנדריטים, תאי T ותאי B בוגרים-שנוצרו אגרגטים שדומים למשהו כמו בלוטת לימפה." "התרופה יוצרת מיקרו -סביבה חיסונית בתוך הגידול, ובעצם מחליפה את הגידול במבנים לימפואידים שלישיים אלה."
נוכחותם של מבני לימפואידים שלישוניים (TLS) קשורה לשיפור הפרוגנוזה ותגובה לאימונותרפיה, מציין אוסוריו.
הם מצאו גם TLs בגידולים שהם לא הזרקו. "ברגע שמערכת החיסון מזהה את תאי הסרטן, תאי החיסון נודדים לאתרי הגידול שאינם הוזרקו", הוא אומר.
שיפור אימונותרפיה
הממצאים עוררו מספר ניסויים קליניים אחרים שעליהם משתף פעולה עם מעבדת Ravetch עם חוקרים ב- Memorial Sloan Kettering ואוניברסיטת דיוק. כעת במחקר שלב 1 או שלב 2, הניסויים חוקרים את ההשפעה של 2141-V11 על סרטן ספציפי, כולל סרטן שלפוחית השתן, סרטן הערמונית וגלובלסטומה-כל אגרסיבי וקשה לטיפול. באופן קולקטיבי, כמעט 200 איש נרשמים למחקרים.
מחקרים אלה יסייעו להאיר מדוע חלק מהמטופלים מגיבים ל- 2141-V11 ואחרים אינם-וכיצד עשויים לשנות זאת.
לדוגמה, שני החולים בניסוי הקליני שסרטן נעלם שניהם היו בעלי שיבוט גבוה של רוצחי תאי סרטן T-Key-כשהחלו במחקר. "זה מרמז שיש כמה דרישות ממערכת החיסון על מנת שתרופה זו תעבוד, ואנחנו בתהליך של ניתוח מאפיינים אלה בפירוט גרגירי יותר במחקרים גדולים יותר אלה."
"ככלל, רק 25 עד 30% מהמטופלים יגיבו לאימונותרפיה, כך שהאתגר הגדול ביותר בתחום הוא לנסות לקבוע אילו מטופלים ייהנו ממנה. מהם האינדיקטורים או מנבאים לתגובה? וכיצד נוכל להמיר לא מגיבים למגיבים?"
