תאי מערכת החיסון עלולים להתיש לאחר חשיפה ממושכת לסרטן, ומאבדים בהדרגה את יכולתם לתקוף תאי גידול. תופעה זו בולטת במיוחד בגידולי מוח אגרסיביים ויכולה להגביל מאוד את יעילות האימונותרפיה. צוות מחקר של KAIST גילה כעת כי חומצה רטינואית כול-טרנס (ATRA), נגזרת של ויטמין A, עשויה לסייע במניעת תשישות כזו ולשפר את היעילות של מעכבי נקודת ביקורת חיסונית.
KAIST (הנשיא Choongsik Bae) הודיע ב-8 בספטמבר כי צוות מחקר בראשות פרופסור הונג קיו לי מהמחלקה למדעי הביולוגיה, בשיתוף חוקרים מבית החולים סיאול סנט מרי, ומכללת רפואה של אוניברסיטת קוניאנג, מצא כי חומצה רטינואית כול-טרנס (ATRA), סוג של מטבוליט פעיל של ויטמין A, מדכאת את "התשישות הסופנית של תאי החזייה" של תאי החזייה לסרטן T. גידולים, ויכולים לשפר את ההשפעה של אימונותרפיה נגד PD-1. Anti-PD-1 היא תרופה אימונו-אונקולוגית מובילה (מעכב נקודת ביקורת חיסונית).
גליובלסטומה היא צורה מייצגת של סרטן מוח בלתי פתיר שחוזר לעיתים קרובות גם לאחר ניתוח, הקרנות וכימותרפיה. מעכבי נקודת ביקורת חיסונית הראו השפעה מוגבלת בלבד נגד המחלה. אחת הסיבות העיקריות היא שתאי חיסון שחודרים לגידול מותשים לאחר קרב ממושך ומאבדים את יכולתם התפקודית.
תאים המגיעים למצב של תשישות סופנית במיוחד מאבדים את יכולתם להרוג תאים סרטניים, בדומה לחיילים שהתישו את עצמם בלחימה ממושכת. במצב זה, השגת אפקט טיפולי מספק קשה אפילו עם טיפול נגד PD-1, המשחרר את "הבלימה" שתאי הסרטן כופים על תאי החיסון.
כדי לטפל בבעיה זו, צוות המחקר ניסה להבין כיצד למנוע מתאי חיסון להגיע לשחיקה מוחלטת, במקום כיצד להחיות את התאים. לאחר מכן, צוות המחקר התמקד באיתות של ATRA, מטבוליט פעיל של ויטמין A הידוע כוויסות התמיינות ותפקוד תאים.
באמצעות מודל in vitro שחקה את המיקרו-סביבה הגידולית ההיפוקסית, מעודדת תשישות, של גידולי מוח, הצוות גרם לתשישות בתאי CD8⁺ T. המטופלים ב-ATRA התקדמו לתשישות סופנית בשיעור נמוך משמעותית. תאים אלה גם ייצרו רמות גבוהות יותר של מולקולות חיסוניות החיוניות לתקיפת סרטן – כולל אינטרלוקין-2 (IL-2), אינטרפרון גמא (IFN-γ) ו-Tumor necrosis factor alpha (TNF-α) – ושמרו על יכולתם להרוג תאי גידול במוח.
הצוות גם אישר כי ATRA מפעיל איתות WNT/β-catenin בתוך תאי CD8⁺ T ומגביר TCF-1βBD, איזופורם TCF-1 חשוב לשמירה על תפקוד תאי T. במילים פשוטות, המטבוליט של ויטמין A מפעיל "מתג שומר תפקוד" בתוך תאי מערכת החיסון, ועוזר להם להימנע מתשישות מוחלטת גם במהלך מאבק ממושך עם תאים סרטניים.
ההשפעה אושרה גם במודלים של גליומה של עכברים. תאי CD8⁺ T המותנים עם ATRA שמרו על תפקוד חיסוני טוב יותר בתוך הגידול, ומתן אוראלי של ATRA לבדו גם העלה את המספר והתפקוד של תאי CD8⁺ T החודרים לגידול. ככל שנטל הגידול ירד, ההישרדות התרחבה גם. יש לציין כי במודל של גידולי מוח חוזרים, אימונותרפיה נגד PD-1 לבדה הראתה השפעה מוגבלת בלבד, אך השילוב שלה עם ATRA שיפר משמעותית את דיכוי הגידול ותוצאות הישרדות ארוכות טווח.
במילים אחרות, אם טיפול נגד PD-1 משחרר את ה"בלם" המוטל על תאי מערכת החיסון, ATRA מונעת מה"סוללה" שלהם להתרוקן לחלוטין. על ידי שילוב שתי הגישות, החוקרים מציעים אסטרטגיה חדשה של טיפול משולב שיכול לעזור להתגבר על המגבלות של אימונותרפיה קיימת.
הצוות גם ניתח מערכי נתונים זמינים לציבור של גליובלסטומה אנושית. בנתונים תעתיקים של תא בודד מחולים שטופלו בטיפול אנטי-PD-1, תאי CD8⁺ T מהמגיבים הראו חתימות גנים גבוהות יותר שמגיבים לחומצה רטינואית ו-WNT מאשר אלו של שאינם מגיבים. בנפרד, בקבוצת גליובלסטומה נאיבית לאימונותרפיה, חולים עם שיעור גבוה יותר של תאי CD8⁺ T המגיבים לחומצה רטינואית הראו הישרדות כללית טובה יותר באופן משמעותי. הצוות ציין כי מחקר זה אינו מדגים ישירות את היעילות הטיפולית של ATRA בחולים, וכי יהיה צורך במחקר קליני נוסף כדי לאשר שיטות מתן מתאימות, מינונים והשפעות משולבות עם תרופות אימונותרפיות לפני שניתן יהיה ליישם אותו על טיפול ממשי בגידולי מוח.
גליובלסטומה היא אחד מסוגי הסרטן העמידים ביותר לאימונותרפיה, מכיוון שתאי החיסון בתוך הגידול מתישים בקלות".
פרופסור הונג קיו לי, KAIST
הוא הוסיף כי למחקר יש משמעות להצגת מנגנון מולקולרי שבאמצעותו איתות פעיל של ויטמין A עוזר למנוע את התשישות הסופית של תאי CD8⁺ T תוך שמירה על תפקודם האנטי-סרטני. הוא גם ציין שעבודה עתידית לאימות שיטות מסירה מדויקות יותר או אסטרטגיות משולבות יכולה לבסס זאת כגישה חדשה לשיפור ההיענות של אימונותרפיה נגד גידולי מוח בלתי ניתנים לפתרון.
המחקר נערך עם ד"ר אין קאנג, חוקר פוסט-דוקטורט במחלקה למדעי הביולוגיה של KAIST, כמחבר ראשון, ופרופסור הונג קיו לי כמחבר מקביל. במחקר השתתפו גם פרופסור Jae-Byum Chang מהמחלקה למדע והנדסת חומרים של KAIST, פרופסור סונג קי לי מהמכללה לרפואה של אוניברסיטת קוניאנג ופרופסור סטפן אהן מבית החולים סיאול סנט מרי. הממצאים פורסמו ב-26 באוגוסט בכתב העת הבינלאומי העברת אותות וטיפול ממוקד.
