מחקר חדש חושף כיצד מתח, משקל גוף ודפוסי הורמונים משפיעים על מועד תחילת ההתבגרות, ומציע תובנות חדשות לגבי סיכונים בריאותיים ארוכי טווח והזדמנויות התערבות מוקדמות.
מחקר: סטרואידים, מתח ואינדקס מסת הגוף פועלים באינטראקציה כדי להאיץ את התפתחות ההתבגרות הנשית. קרדיט תמונה: Viktoriia Patapova/Shutterstock.com
כתב עת לאחרונה של אנדוקרינולוגיה קלינית ומטבוליזם המחקר זיהה דפוסי מטבולום של סטרואידים הקשורים לתזמון מוקדם יותר של גיל ההתבגרות ובדק האם BMI וסמני מתח משנים את הקשר הזה.
תזמון גיל ההתבגרות, מתח ומטבולום הסטרואידים
Menarche, תחילתה של הווסת הראשונה, מסמנת הן את המעבר החברתי לבגרות והן אבן דרך ביולוגית מרכזית בהתבגרות. לפניה התפתחות השד (thelarche) בערך שנתיים עד 4 שנים, והמרווח בין השניים, המכונה קצב ההתבגרות, נושא משמעות קלינית משלו. מחלת המחזור החודשית מוקדמת יותר, הווסת מוקדמת יותר וטמפו ארוכה יותר קשורות כל אחת לסיכון מוגבר של 20-30% לסרטן השד.
תזמון גיל ההתבגרות מווסת על ידי מפל שינויים הורמונליים הכוללים את מטבולום הסטרואידים הרחב יותר, ולא אסטרוגנים בלבד. כחלק מציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל (HPA), האדרנל גם משחרר גלוקוקורטיקואידים בתגובה ללחץ. היחס אנדרוגן לגלוקוקורטיקואיד משמש כמדד לתגובתיות ללחץ: יחס גבוה יותר מצביע על תגובת מתח תת-תגובתית, בעוד שיחס נמוך יותר מצביע על תגובתיות יתר. עם התקדמות ההתבגרות, אנדרוגנים של יותרת הכליה מצטרפים על ידי ייצור שחלתי של אנדרוגנים, אסטרוגנים ופרוגסטרון דרך ציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-שחלות (HPO), המניעים ביחד את התפתחות השד, התבגרות והמחזור החודשי.
מדד מסת גוף מוגבר (BMI) ולחץ פסיכו-סוציאלי קשורים שניהם באופן עצמאי להתבגרות מוקדמת יותר, דבר המצביע על דיבור משמעותי בין צירי חילוף חומרים, מתח ורבייה. עם זאת, רוב המחקרים בחנו את הגורמים הללו בבידוד ולא במשותף, והותירו את ההשפעות המשולבות והיכולות סינרגיות של מתח ו-BMI על תזמון ההתבגרות לא מובנות.
נתוני ניסויים ומכרסמים תומכים באינטראקציה ישירה בין הלחץ לצירי הרבייה במהלך חלון ההתבגרות, תקופה של פלסטיות עצבית מוגברת שבמהלכה ציר HPA מכויל מחדש באופן פעיל. לאחר השלמת ההתבגרות, הפלסטיות הזו של תגובתיות מתח פוחתת. האופן שבו הדינמיקה הזו מתפתחת באוכלוסיות אנושיות והאם מטבולום הסטרואידים לוכד את ההשפעה ההדדית עדיין לא מטופל.
זיהוי סימני מטבולום סטרואידים של התבגרות מואצת והגורמים המשתנים שלהם
מחקר זה הניח שלחץ בילדות מעלה את הגלוקוקורטיקואידים והאנדרוגנים, שרקמת השומן הופכת לאסטרוגנים המניעים את התפתחות השד, ושעלייה ב-BMI, בשילוב עם מתח, מתקשרת להופעת ההתבגרות המוקדמת ביותר. קשרים אלו נבדקו אצל בנות עם וללא היסטוריה משפחתית של סרטן השד.
במחקר LEGACY Girls נרשמו 1,040 בנות בגילאי 6 עד 13 ב-5 אתרים, מהן 51% עם היסטוריה משפחתית של סרטן השד ו-49% מבקרות תואמות. משתתפים אלה היו במעקב כל 6 חודשים לצורך הערכות גיל ההתבגרות, דגימות ביולוגיות ומדידות אנתרופומטריות.
Thelarche ו- pubarche הוערכו בעיקר באמצעות סולם התפתחות ההתבגרות (PDS). שתן בוקר ראשון נותח על ידי כרומטוגרפיה של גז-ספקטרומטריית מסה (GC-MS). מטבוליטים קובצו לפי מחלקת הורמונים והובאו כיחסים כדי לבודד אסוציאציות בלתי תלויות אנדרוגן. הלחץ נמדד באמצעות סולם ה-Interalizing Composite (תת-סולמות חרדה, דיכאון וסומטיזציה), וה-BMI נגזר ממדידות גובה ומשקל דו-שנתיים.
בתחילת הדרך, היסטוריה משפחתית מדרגה ראשונה עד שלישית של סרטן נאספה כדי לחשב ניתוח רציף של סרטן השד והשחלות של שכיחות מחלות וציון הסיכון לאומדן נשא (BOADICEA), יחד עם משקל לידה וגזע/אתני של האם. לאחר מכן נעשה שימוש במודלים של הישרדות פרמטרית (Weibull) כדי לחזות את הגיל החציוני של תחילת ההתבגרות.
אינטראקציות הורמונליות, מתח ו-BMI מעצבות את התקדמות ההתבגרות
הגיל הממוצע של המשתתפים היה 8.1 שנים, ו-74% זוהו כלבנים שאינם היספנים. הרוב לא סבלו מעודף משקל או השמנת יתר, ציוני הלחץ היו תת-קליניים (<60), ולמעלה ממחציתם היו אמהות עם תואר ראשון או שני.
גם במודלים גולמיים וגם במודלים מותאמים, מסלולי מטבוליטים של סטרואידים לפני גיל ההתבגרות היו קשורים באופן מובהק להופעת המחלה. סך מטבוליטים גבוהים יותר של גלוקוקורטיקואידים, אנדרוגנים ופרוגסטרון חזה כל אחד את הלרכיה מוקדמת יותר, בעוד אסטרוגנים גבוהים יותר חזו הופעה מאוחרת יותר. האסוציאציות של Pubarche שיקפו את אלה של thelarche, ויחס מוגבר של אנדרוגן לגלוקוקורטיקואידים האיץ את שתי אבני הדרך. אסטרוגנים לפני גיל ההתבגרות היו הגורם ההורמונלי היחיד הקשור באופן מובהק לתזמון המחזור החודשי, עם רמות גבוהות יותר הקשורות להופעה מאוחרת.
לאחר התאמה למשתנים משתנים ורמות אסטרוגן לפני גיל ההתבגרות, רמות גבוהות יותר של אסטרוגן בגיל ההתבגרות היו קשורות למחזור הווסת מושהה. עלייה באנדרוגנים בגיל ההתבגרות ובפרוגסטרון חזו באופן דומה מחזור הווסת מושהה בגיל קבוע, מה שמצביע על קצב התבגרות ממושך. יחס גבוה יותר של אנדרוגן לגלוקוקורטיקואידים היה קשור למחזור החודשי מוקדם יותר, השפעה שהתחזקה כאשר הובאו בחשבון רמות ההורמונים לפני גיל ההתבגרות.
אינטראקציות מתח-BMI-הורמונים שינו באופן משמעותי את ה-Larche ו-menarche, אך לא את Pubarche. בנות עם גלוקוקורטיקואידים גבוהים לפני גיל ההתבגרות, BMI ומתח הגיעו לגיל 7.2 חודשים מוקדם יותר מאלה עם רמות נמוכות של מדדים אלו. BMI גבוה, בשילוב עם מתח גבוה, היה קשור למחזור הווסת מוקדם יותר בנוכחות רמות גבוהות יותר של גלוקוקורטיקואידים, בעוד BMI גבוה, בשילוב עם מתח נמוך, היה קשור למחזור מאוחר יותר בתת-קבוצה זו.
בתנאי BMI נמוך/לחץ נמוך, פרוגסטרון לפני גיל ההתבגרות הראה את הקשר החזק ביותר עם הווסת מוקדמת, ואסטרוגנים בגיל ההתבגרות עיכבו אותו בצורה החזק ביותר. עם זאת, אנדרוגנים ופרוגסטרון מוגברים בגיל ההתבגרות היו קשורים עם הווסת מוקדמת יותר אך ורק בתת-קבוצת BMI גבוה/מתח נמוך.
ניתוח רכיבים עיקריים תמך בממצאים אלה. 12 רכיבים תפסו 95% מהוריאציה של מטבוליטים של סטרואידים, ארבעה מהם נקשרו לתזמון ה-larche. מרכיבים עיקריים המאופיינים ברמות גבוהות של גלוקוקורטיקואידים ומטבוליטים אחרים בשפע היו קשורים ל-thelarche מוקדם יותר ולקצב התבגרות ארוך יותר. רכיבים המאופיינים על ידי אנדרוגנים גבוהים ופרוגסטרון, בשילוב עם גלוקוקורטיקואידים נמוכים, היו קשורים ל-thelarche מוקדם יותר, לקצב ארוך יותר ול- pubarche מוקדם יותר. עלייה ניכרת של pregnanediol הייתה קשורה לעיכוב של thelarche, pubarche ו-menarche, וקצב ארוך יותר. מתח ו-BMI שינו עוד שניים מהאסוציאציות של המרכיבים הללו.
מסקנות
גלוקוקורטיקואידים ואנדרוגנים מוגברים היו קשורים להופעת התבגרות מוקדמת יותר ולחלון התבגרות ארוך יותר, במיוחד אצל בנות עם BMI גבוה ומתח, ללא קשר להיסטוריה המשפחתית של סרטן השד. סקר בין הגילאים 8 עד 10, בשילוב עם הפחתת מתח והתערבויות באורח חיים, עשוי לסייע בזיהוי ולתמוך בנערות בסיכון לתוצאות עוקבות של הווסת והשד.
בהתחשב בכך שהורמונים אלו נקשרו במחקרים קודמים לסיכויים גבוהים של עד פי 2.6 לסרטן השד, מעקב אחר סמנים ביולוגיים הורמונליים אורכי טומן בחובו פוטנציאל כאמצעי סקר עתידי, במיוחד כאשר שיעורי סרטן השד בהופעה מוקדמת ממשיכים לעלות.
הורד את עותק ה-PDF שלך על ידי לחיצה כאן.
