טיפול מהדור הבא של ננו-ים-ליפוזום חותך את גידול הגידולים על ידי בית סמן סרטן מפתח, ופותח דלתות חדשות לטיפול בסרטן ריאות בטוח ויעיל יותר.
מחקר: מיקוד ל- CD155 באדנוקרצינומה של הריאה: טיפול תרופתי מבוסס ננו-ננובודי לטיפול מדויק ולמסירת תרופות משופרת. קרדיט תמונה: סטודיו זוהר / Shutterstock
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת הולכת אות וטיפול ממוקדחוקרים בדרום קוריאה פיתחו ליפוזומים מצומדים ננובודי (NB), המכוונים לאשכול בידול 155 (CD155) לטיפול באדנוקרצינומה של הריאה (LUAD).
סרטן ריאות הוא הגורם המוביל לתמותה העולמית הקשורה לסרטן. בעוד שטיפולים ממוקדים שינו את הנוף הטיפולי של סרטן ריאות תאים שאינם קטנים, מגבלות קליניות שונות מגבילות את התוצאות לטווח הארוך. הרעילות המערכתית של כימותרפיות מולקולות קטנות וחדירת הגידול הגרועה של הביולוגיה מסבכת עוד יותר את ניהול המחלות, ומדגישה את הצורך בטיפולים חדשים עם שיפור יעילות הלידה וספציפיות גבוהה.
מאוחר, CD155 התגלה כמטרה טיפולית מבטיחה. ביטוי יתר שלו בממאירות שונות, כולל לואד, נקשר לפרוגנוזה לקויה. NBS הם שברים חד-תחומיים, מחייבים אנטיגן המציעים יתרונות ייחודיים במתן תרופות, כולל יציבות תרמית, מסיסות, חדירת רקמות וייצור בקנה מידה גדול. מאפיינים אלה מאפשרים מסירה ושילוב ממוקד גידולים בפלטפורמות ליפוזומליות וננו-חלקיקות.
המחקר והממצאים
במחקר הנוכחי, החוקרים פיתחו ליפוזומים אנטי- CD155 NB מצומדים NB כמערכת מסירת תרופות ממוקדת עבור LUAD. מספריית NB של מעל 1011 גרסאות ייחודיות, הם זיהו 50 שיבוטים שנקשרים באופן ספציפי ל- CD155. לאחר הקרנה נוספת, שיבוט ה- A5 נבחר לפרופיל הקינטי האופטימלי שלו. ניתוח מבני העלה כי A5 נקשר עם זיקה גבוהה (kד = 1.17 ננומטר), ויוצרים קשרי מימן מפתח (SER102-אֶפעֶה130גלו114-שֶׁלוֹ103אספ99-הפר39) ומגעים הידרופוביים המבטיחים אינטראקציה יציבה וספציפית עם CD155.
תרשים זרימה של הסינתזה של A5-LNP-DOX.
ננו -ננובודי A5 הדגים ביצועים מדהימים בקווי תאי סרטן הריאות עם רמות CD155 גבוהות. זה הראה קשירת פי 20-30 גבוהה יותר מאשר בתאים רגילים והשיגה מעל 80% ספיגה סלולרית, תוך חריגה משמעותית משיעור הספיגה של 25% של נוגדן CD155 קונבנציונאלי. יעילות מעולה זו פירושה ש- A5 היה יעיל בריכוזים נמוכים פי 10 מאלו הנדרשים לנוגדן המקובל.
מבחינה פונקציונלית, טיפול ב- A5 הוביל לדרמטי, מעל 50% ירידה בהגירה ובפלישת תאי הסרטן בתאים בגובה CD155, השפעה שלא נראתה בקווי תאים CD155. המחקר גילה כי הדבר הושג על ידי שיבוש איתות ההדבקה המוקד של התא. החקירה על מנגנוןו חשפה את הוויסות המורדת של פקסילין (PXN), חלבון פיגום דבקה מוקד, שהביא להתכווצות תאים והפחתת פי 4-5 בלוקליזציה של PXN בקרום התא. חשוב לציין כי השפעה זו הייתה ספציפית ביותר ולא שינה מסלולי סרטן ידועים אחרים כמו EMT או AKT/ERK.
כדי לאשר את הרלוונטיות הקלינית של ממצא זה, הצוות ביצע מכתים אימונוהיסטוכימיים על דגימות גידולים מחולי סרטן ריאות. הם גילו כי PXN ו- CD155 היו בעלי ביטוי גבוה משמעותית בדגימות הגידול מאשר ברקמות רגילות והראו מתאם חזק (r = 0.554, p <0.0001). באופן חיוני, לחולים עם רמות גבוהות של CD155 ו- PXN היו תוצאות הישרדות גרועות יותר באופן משמעותי (P = 0.0018), וביססו את ציר ה- CD155-PXN כסמן פרוגנוסטי מרכזי.
בהתבסס על ממצאים אלה, החוקרים פיתחו ~ 55 ננומטר ליפוזומים עמוסים בתרופה נגד סרטן, Doxorubicin (DOX), והצמדו אותם עם A5 NBS (A5-LNP-DOX). מערכת מסירה ממוקדת זו הראתה ספיגה גבוהה יותר של פי 2-3 בתאי סרטן מאשר ליפוזומים לא ממוקדים והכפילה את ההשפעה הציטוטוקסית, מה שהוביל לעלייה משמעותית בסמני המוות של תאי הסרטן וסמני אפופטוזיס.
לאחר מכן הוערכה פעילות הנוגד-גידול של A5-LNP-DOX במודלים של בעלי חיים מתקדמים. במודל של סרטן הריאות האורתוטופי, A5-LNP-DOX הציג את דיכוי הגידול הגבוה ביותר, והפחית את נטל הגידול של הריאה ל -4% בלבד, לעומת 40% בקבוצת הביקורת הלא מטופלת. הטיפול גם הדגים פעילות חזקה נגד נוגדנים במודל קסנוגרפט של סרטן הריאות האנושי (LCO). מחקרי רעילות מערכתיים הראו כי הטיפול נסבל היטב, ללא סימני נזק לאיברים גדולים.
מסקנות וכיוונים עתידיים
לסיכום, המחקר פיתח את ה- A5 NB והראה את יכולתו לשנות את הפנוטיפים של הגידול בעוצמה מעולה וספיגת סלולר לעומת נוגדנים קונבנציונליים. זה עיכב את הנדידה והפלישה של תאי סרטן ריאות בגובה CD155 באמצעות הפרעה ספציפית של ציר ההדבקה של CD155-PXN-Focal. פלטפורמת מסירת התרופות A5-LNP-DOX הדגימה פעילות אנטיטומורית חזקה וממוקדת במודלים מרובים מתקדמים in vivo.
המחברים הדגישו גם מגבלות מפתח המנחות את העבודה העתידית. ראשית, מודל ה- Xenograft של LCO השתמש רק בקו הנגזר מטופל יחיד, ולכן יש צורך באימות נוסף על פני דגימות חולים מגוונות. שנית, מכיוון שננו-ננובודי A5 אינו נקשר לעכבר CD155, הערכה מלאה של רעילות על המטרה, מחוץ לגורם, תדרוש מחקרים במודלים טרנסגניים הומניים. לבסוף, בעוד ש- Isoforms CD155 מסיסים היו זניחים במודלים שנבדקו, תפקידם הפוטנציאלי כפייתות טיפוליות מצדיק התחשבות בתרחישים קליניים עתידיים.
