כאשר חולי סרטן עוברים כימותרפיה, המינון של רוב התרופות מחושב על סמך שטח גופו של המטופל. זה מוערך על ידי חיבור גובה ומשקלו של המטופל למשוואה, המתוארכת לשנת 1916, שנוסחה מנתונים על תשעה חולים בלבד.
מינון פשטני זה אינו לוקח בחשבון גורמים אחרים ויכול להוביל לכך שחולים יקבלו יותר מדי או מעט מדי של תרופה. כתוצאה מכך, סביר להניח שחלק מהחולים חווים רעילות הניתנת להמנע או תועלת בלתי מספקת מהכימותרפיה שהם מקבלים.
כדי להפוך את מינון הכימותרפיה למדויק יותר, מהנדסי MIT המציאו גישה חלופית שיכולה לאפשר התאמה אישית של המינון למטופל. המערכת שלהם מודדת כמה תרופה נמצאת במערכת של המטופל, ומדידות אלו מוזנות לבקר שיכול להתאים את קצב העירוי בהתאם.
גישה זו יכולה לסייע בפיצוי על הבדלים בפרמקוקינטיקה של התרופות הנגרמים מהרכב הגוף, מהרכב גנטי, רעילות הנגרמת על ידי כימותרפיה של האיברים המטבולים את התרופות, אינטראקציות עם תרופות אחרות שנלקחות ואוכל שנצרך, ותנודות יממה באנזימים האחראים לשבירה. להוריד תרופות כימותרפיות, אומרים החוקרים.
ההכרה בהתקדמות בהבנתנו כיצד תרופות עוברות חילוף חומרים, ויישום כלים הנדסיים כדי להקל על מינון מותאם אישית, אנו מאמינים, יכולים לעזור לשנות את הבטיחות והיעילות של תרופות רבות".
ג'ובאני טרברסו, פרופסור חבר להנדסת מכונות ב-MIT, גסטרואנטרולוג בבית החולים בריגהם אנד נשים, ומחבר בכיר של המחקר
לואי דרדר, סטודנט לתואר שני ב-MIT, הוא המחבר הראשי של המאמר, המופיע היום בכתב העת Med.
ניטור רציף
במחקר זה התמקדו החוקרים בתרופה בשם 5-fluorouracil, המשמשת בין היתר לטיפול בסרטן המעי הגס. התרופה מוזרקת בדרך כלל על פני תקופה של 46 שעות, והמינון נקבע באמצעות נוסחה המבוססת על גובה ומשקל המטופל, הנותנת את שטח הפנים המשוער של הגוף.
עם זאת, גישה זו אינה מתייחסת להבדלים בהרכב הגוף שיכולים להשפיע על אופן התפשטות התרופה בגוף, או וריאציות גנטיות המשפיעות על אופן חילוף החומרים שלה. הבדלים אלה יכולים להוביל לתופעות לוואי מזיקות, אם יש יותר מדי תרופה. אם אין מספיק תרופה במחזור, ייתכן שהיא לא תהרוג את הגידול כצפוי.
"לאנשים עם אותו שטח גוף יכולים להיות גבהים ומשקלים שונים מאוד, יכולים להיות להם מסת שריר או גנטיקה שונים מאוד, אבל כל עוד הגובה והמשקל המחוברים למשוואה זו נותנים אותו שטח גוף, המינון שלהם זהה, " אומר DeRidder, מועמד לדוקטורט בתוכנית הנדסה רפואית ופיזיקה רפואית במסגרת תוכנית הרווארד-MIT במדעי הבריאות והטכנולוגיה.
גורם נוסף שיכול לשנות את כמות התרופה בזרם הדם בכל זמן נתון הוא תנודות יממה של אנזים הנקרא דיהידרופירימידין דהידרוגנאז (DPD), המפרק את 5-fluorouracil. הביטוי של DPD, כמו אנזימים רבים אחרים בגוף, מווסת על קצב צירקדי. לפיכך, הפירוק של 5-FU על ידי DPD אינו קבוע אלא משתנה בהתאם לשעה ביום. מקצבים צירקדיים אלו יכולים להוביל לתנודות פי עשרה בכמות ה-5-fluorouracil בזרם הדם של המטופל במהלך עירוי.
"באמצעות שטח הפנים של הגוף כדי לחשב מינון כימותרפי, אנו יודעים שלשני אנשים יכולה להיות רעילות שונה מאוד מכימותרפיה של 5-fluorouracil. כשמסתכלים על מטופל אחד, הם יכולים לקבל מחזורי טיפול עם רעילות מינימלית ואז לקבל מחזור עם רעילות אומללה. משהו השתנה באופן שבו אותו חולה ביצע כימותרפיה ממחזור אחד למשנהו המינון המיושן שלנו לא מצליח ללכוד את השינוי הזה, והחולים סובלים כתוצאה מכך", אומר דאגלס רובינסון, אונקולוג קליני במכון לסרטן דנה-פרבר ומחבר הספר. עיתון.
אחת הדרכים לנסות לנטרל את השונות בפרמקוקינטיקה של הכימותרפיה היא אסטרטגיה הנקראת ניטור תרופות טיפוליות, שבה המטופל נותן דגימת דם בתום מחזור טיפול אחד. לאחר ניתוח דגימה זו עבור ריכוז התרופה, ניתן להתאים את המינון, במידת הצורך, בתחילת המחזור הבא (בדרך כלל שבועיים לאחר מכן עבור 5-fluorouracil). גישה זו הוכחה כמביאה לתוצאות טובות יותר עבור חולים, אך היא אינה בשימוש נרחב עבור כימותרפיות כגון 5-fluorouracil.
חוקרי MIT רצו לפתח סוג דומה של ניטור, אך באופן אוטומטי ומאפשר התאמה אישית של תרופות בזמן אמת, מה שעלול להביא לתוצאות טובות יותר עבור החולים. במערכת ה"לולאה הסגורה" שלהם, ניתן לעקוב באופן רציף אחר ריכוזי התרופות, והמידע הזה משמש להתאמה אוטומטית של קצב העירוי של התרופה הכימותרפית ולשמור את המינון בטווח היעד. מערכת לולאה סגורה כזו מאפשרת התאמה אישית של מינון התרופה באופן שמתחשב בשינויים בקצב הצירקדי ברמות האנזימים המטבולים את התרופה, כמו גם את כל השינויים בפרמקוקינטיקה של המטופל מאז הטיפול האחרון, כגון רעילות הנגרמת על ידי כימותרפיה. האיברים המטבולים את התרופות.
המערכת החדשה שתכננו, הידועה בשם CLAUDIA (Closed-Loop AUtomated Drug Infusion regulAtor), עושה שימוש בציוד זמין מסחרית לכל שלב. דגימות דם נלקחות כל חמש דקות ומוכנות במהירות לניתוח. ריכוז ה-5-fluorouracil בדם נמדד ומשווה לטווח היעד. ההבדל בין היעד לריכוז הנמדד מוזן לאלגוריתם בקרה, שלאחר מכן מתאים את קצב העירוי במידת הצורך, כדי לשמור על המינון בטווח הריכוזים שביניהם התרופה יעילה ואינה רעילה.
"מה שפיתחנו היא מערכת שבה אתה יכול כל הזמן למדוד את ריכוז התרופה ולהתאים את קצב העירוי בהתאם, כדי לשמור על ריכוז התרופה בתוך החלון הטיפולי", אומר דרדר.
הסתגלות מהירה
בניסויים בבעלי חיים, החוקרים מצאו כי באמצעות קלאודיה, הם יכולים לשמור את כמות התרופה בגוף בטווח היעד בסביבות 45 אחוז מהזמן. רמות התרופות בבעלי חיים שקיבלו כימותרפיה ללא קלאודיה נותרו בטווח היעד רק 13 אחוז מהמקרים, בממוצע. במחקר זה, החוקרים לא ערכו בדיקות כלשהן ליעילות רמות התרופה, אך מאמינים ששמירה על הריכוז בתוך חלון היעד מובילה לתוצאות טובות יותר ולפחות רעילות.
CLAUDIA גם הצליחה לשמור את המינון של 5-fluorouracil בטווח היעד גם כאשר החוקרים ניתנו תרופה המעכבת את האנזים DPD. בבעלי חיים שקיבלו מעכב זה ללא ניטור והתאמה מתמשכים, רמות 5-fluorouracil עלו עד פי שמונה.
לצורך הדגמה זו, החוקרים ביצעו ידנית כל שלב בתהליך, תוך שימוש בציוד מדף, אך כעת הם מתכננים לעבוד על אוטומציה של כל שלב כך שניתן לבצע את הניטור והתאמת המינון ללא כל התערבות אנושית.
כדי למדוד ריכוזי תרופות, החוקרים השתמשו בספקטרוסקופיה מסה של כרומטוגרפיה נוזלית בעלת ביצועים גבוהים (HPLC-MS), טכניקה שניתן להתאים לאיתור כמעט כל סוג של תרופה.
"אנו צופים עתיד שבו נוכל להשתמש ב-CLAUDIA עבור כל תרופה שיש לה את התכונות הפרמקוקינטיות הנכונות וניתנת לזיהוי באמצעות HPLC-MS, ובכך לאפשר התאמה אישית של המינון עבור תרופות רבות ושונות", אומר DeRidder.
המחקר מומן על ידי תכנית המלגות למחקר בוגרי הקרן הלאומית למדע, מלגת MathWorks, פרופסור לפיתוח קריירה של MIT של MIT, המחלקה להנדסת מכונות של MIT ופרויקט הגשר, שותפות בין מכון קוך לחקר סרטן אינטגרטיבי ב-MIT ומרכז הסרטן דנה-פרבר/הרווארד.
מחברים נוספים של המאמר כוללים את קייל א. הייר, אהרון לופס, ג'וש ג'נקינס, נינה פיצג'רלד, אמלין מקפרסון, ניורה פביאן, ג'וש מורימוטו, ג'קלין נ. צ'ו, אמייה ר. קירטן, וויאם מדני, קייקו אישידה, יוהנס LP קווסמן, נעמי Zecharias, Christopher M. Colangelo, Hen-Wei Huang, Makaya Chilekwa, Nikhil B. Lal, Shriya S. Srinivasan, Alison M Hayward, Brian M. Wolpin, David Trumper, Troy Quast, and Robert Langer.
