הופעתם של מעכבי נקודת ביקורת חיסונית (ICIs) סימנה שינוי פרדיגמה בטיפול בסרטן, אך חלק ניכר מחולות סרטן השד לא מצליחות להגיב לטיפולים אלו. מחזור הסרטן-חסינות (CIC) הוא מסגרת מושגית הממפה את התהליך צעד אחר צעד של התגובה החיסונית האנטי-גידולית, משחרור אנטיגנים של תאי סרטן ועד להרג של תאי גידול על ידי תאי T. פגם בכל שלב בודד יכול לעצור את המחזור כולו ולהפוך את האימונותרפיה ללא יעילה. עם זאת, רוב המחקרים התמקדו בצעדים בודדים, שאינם מצליחים לתפוס את המורכבות של התגובה החיסונית. בשל מגבלות אלו, יש צורך דחוף בגישה הוליסטית ושיטתית יותר כדי להעריך במדויק את המצב החיסוני של המטופל ולהנחות החלטות טיפוליות.
חוקרים מהמחלקה לניתוחי שד במרכז הסרטן של אוניברסיטת פודן בשנחאי והמחלקה לאונקולוגיה במכללה הרפואית של שנחאי, אוניברסיטת פודן פיתחו מערכת סיווג חדשה לסרטן השד המבוססת על ה-CIC. פורסם (DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0611) ב סרטן ביולוגיה ורפואה בשנת 2026, המחקר מפרט כיצד מסגרת חדשנית זו יכולה לחזות את תגובת המטופל ל-ICIs ומזהה מטרות טיפוליות חדשות להתגברות על התנגדות לטיפול.
הצוות פיתח "ציון CIC" למדידת הפעילות של שישה שלבים מרכזיים בתגובה החיסונית נגד גידולים. על ידי ניתוח הציון של כל שלב, הם סיווגו את החולים לשלושה אשכולות CIC נפרדים. האשכול הראשון (C1) אופיינו כגידול "איסוני-קר" עם חדירות חיסונית נמוכה, פרוגנוזה גרועה ושפע של מקרופאגים M2 מדכא חיסון. בניגוד מוחלט, האשכול השלישי (C3) ייצג גידול "חם חיסוני", הראה חדירת תאי חיסון גבוהה, תאי T פעילים והתגובה הטובה ביותר לטיפול ב-ICI.
הממצא הבלתי צפוי ביותר היה האשכול השני (C2), תת-סוג ביניים עם פגם ייחודי בהצגת אנטיגן. למרות הנטל המוטציוני של הגידול (TMB), המצביע בדרך כלל על היענות לאימונותרפיה, גידולי C2 הראו אובדן תכוף של אנטיגן לויקוציטים אנושיים (HLA) של הטרוזיגוסיות ומיקרו-סביבה של גידול מדכא חיסון (TME) מועשר בתאים דנדריטים לא מתפקדים (DCs) ותאי T רגולטוריים (Tregy-Treams). ניתוחים מולטי-אומיים גילו תלות מטבולית ספציפית עבור כל אשכול, כאשר C1 הראה העשרה של מטבוליזם ספינגוליפיד ו-C2 הראה תלות חזקה במטבוליזם של סרין. יש לציין כי האנזים PSAT1 זוהה כמווסת מטבולי מרכזי ב-C2, וההשבתה שלו בתאי סרטן הפחיתה את הביטוי של מולקולות מפתח מדכאות חיסון כמו *PD-L1* ו-TGFB1.
"ה-CIC מספק מסגרת רבת עוצמה להבנה כיצד גידולים חומקים ממערכת החיסון", אמרו המחברים. "על ידי בניית ציון מקיף שתופס את היעילות של כל המחזור הזה, עברנו מעבר לפרדיגמת הגידול הפשוטה 'חם' ו'קר' כדי לזהות פגמים ברורים שניתן לפעול. זה מאפשר לנו לא רק לחזות אילו מטופלים ייהנו מהטיפולים האימונותרפיים הנוכחיים, אלא גם לראות בדיוק היכן המחזור מתפרק, ומכוון אותנו לעבר אסטרטגיות שילוב חדשות וממוקדות יותר לתיקון הפסקות אלו ולשיפור התוצאות עבור מגוון רחב יותר של מטופלים.."
למערכת הסיווג החדשה הזו יש השלכות מיידיות ומרחיקות לכת על הפרקטיקה הקלינית. הוא מספק סמן ביולוגי חזק, ציון CIC, אשר יכול לשמש לריבוד חולות סרטן שד, לזהות את אלו בעלי הסבירות הגבוהה ביותר להגיב לטיפול ב-ICI ולחסוך מאחרים תופעות לוואי מיותרות. חשוב מכך, הגילוי של מנגנוני התחמקות חיסונית מובהקים בכל תת-סוג סולל את הדרך לטיפולים משולבים חדשים. עבור חולים עם גידולי C1, ייתכן שהטיפולים יצטרכו להתמקד בהפיכת המיקרו-סביבה ה"קרה" לסביבה "חמה", ואילו עבור חולי C2, אסטרטגיות לשיפור הצגת האנטיגן, אולי על ידי מיקוד ל-PSAT1 או התגברות על אובדן HLA, עשויות להיות מפתח.
