חוקרים מהסניף הרפואי של אוניברסיטת טקסס (UTMB) זיהו כיצד אנזים מפתח בשם ATR מגן על ה-DNA מפני שבירה כאשר תאים מעתיקים חומר גנטי פגום, תגלית שעלולה להשפיע על אופן פיתוח תרופות מסוימות לסרטן.
ממומן על ידי המכונים הלאומיים לבריאות ופורסם ב גנים ופיתוחהמחקר מראה כיצד ATR מסייע לייצב את מנגנון העתקת ה-DNA של התא במהלך עצירות השכפול, ומונע שבירה של כרומוזומים.
בכל פעם שתא מתחלק, עליו לשכפל את ה-DNA שלו, המולקולה בצורת סליל המרכיבה את הכרומוזומים ונושאת מידע גנטי. לשם כך, התא פותח את הרוכסן ומעתיק מיליארדי אבני בניין של DNA, הידועות באותיות A, T, C ו-G, ולאחר מכן רוכסן אותן בחזרה באותו סדר. לאורך הדרך, גורמים יומיומיים כמו אור השמש ומטבוליזם תאי תקין עלולים לפגוע בחלק מאותם אבני בניין. כאשר מכונות ההעתקה נתקלות ב-DNA פגום, תהליך השכפול עלול להיעצר.
יונג-הון יון וקרתי סלמוטו, שעבדו במעבדות של סאטיה פראקש, PhD, ולואיז פראקש, PhD, גילו שתפקידה של ATR הוא להחזיק את מכונות העתקת ה-DNA, המכונה הרפליזום, במקום הפגוע מספיק זמן כדי שאנזים אחר יכנס פנימה ויעתיק את הנזק. מדענים קוראים לתהליך ההצלה הזה סינתזה של טרנסלציה, או TLS. ללא ATR, מכונות השכפול מתפרקות והכרומוזומים עלולים להישבר. הניסויים נערכו בתאי אדם ועכבר מתורבתים.
"פעולת ATR מחזיקה את מכונות השכפול במקום הפגוע, כך שפולימראז TLS יכול להעתיק את הנגע בזמן ששאר המכונות נשארות במקום", אמרה סאטיה פראקש, המחברת הבכירה של המחקר. "התיאום הזה הוא מה שמגן על הכרומוזום מפני הפסקות – ושברי כרומוזומים הם שגורמים לסרטן".
בתאים שבהם ה-ATR היה כבוי, הפסקות הכרומוזומים לאחר מנה קטנה של אור אולטרה סגול גדלו בערך פי עשרה. בערך כרומוזום אחד מתוך 10 הראה נזק גלוי. כאשר ATR פעל כרגיל, השיעור היה קרוב יותר לאחד ל-100.
כדי להבין מדוע, צוות המחקר עקב אחר מה שקורה באתר שכפול נתקע, חלבון אחר חלבון. כאשר ATR היה נוכח, מכונות השכפול נשארו ללא פגע. פולימראז TLS עבר פנימה, העתיק את ה-DNA הפגוע, ואז המשיך הלאה. ללא ATR, התיאום הזה נכשל. ה-DNA המשיך להיפתח בזמן שחלבוני ההעתקה נפלו, והותירו רצועות ארוכות של DNA חשוף חד-גדילי. מערכת גיבוי זמנית השתלטה, כולל אנזים בשם PrimPol, שנחקר בעבר בעיקר בתאים סרטניים ולא נודע כממלא תפקיד זה בתאים נורמליים.
לממצאים יש השלכות חשובות על פיתוח תרופות לסרטן. ATR היא כבר יעד של תרופות לסרטן בניסויים קליניים, המבוססת על הרעיון שתאים סרטניים – מכיוון שהם מתחלקים מהר יותר מאשר תאים בריאים – תלויים יותר באנזים כדי לשרוד. המחקר החדש מצביע על כך שחסימת ATR עשויה גם לשאת סיכונים גדולים יותר עבור רקמה בריאה ממה שחשבו בעבר.
"בתאים אנושיים רגילים, תהליך ההעתקה מעבר לנזק ה-DNA מכוון להיות כמעט נקי מטעויות, והוא מגן על הכרומוזומים מפני חוסר יציבות", אמרה סאטיה פראקש. "בתאי סרטן, אותו תהליך הרבה יותר מרושל ומתנהל במנותק מהרפליזום – מה שלמעשה מוסיף לאי יציבות".
הוא הוסיף כי ברקמה בריאה, חסימת ATR תגביר את הפסקות הכרומוזומים, תגביר את הרגישות לכימותרפיות כמו ציספלטין, ולאורך זמן תעלה את הסיכון לסוגי סרטן חדשים הנגרמים מהטיפול עצמו. סביר להניח שההשפעות יופיעו לראשונה ברקמות שמתחלקות במהירות הגבוהה ביותר, כולל רירית המעי ומח העצם.
זה משמח שמתקיימים מאמצים לעצב מעכבי ATR שמכוונים בצורה מדויקת יותר לתאי סרטן, אמרה סאטיה פראקש.
