לכ-30% מהאנשים עם מחלות ממאירות מיאלואידיות יש מוטציה בגן מסוים הנקרא טט מתילציטוזין דיאוקסיגנאז 2 (TET2). גן זה אחראי לספק הוראות ליצירת חלבונים מסוימים וידוע כבעל תפקיד מדכא גידולים.
מחקר שפורסם ב-2 באוקטובר טֶבַע הוא הראשון שמסביר את מסלול הפעילות האנזימטית של TET2 החיונית לתפקוד מדכא הגידול שלו. מינג-ג'יאנג שו, PhD, פרופסור לרפואה מולקולרית בבית הספר לרפואה של ג'ו ר וטרזה לוזאנו לונג, מרכז מדעי הבריאות של אוניברסיטת טקסס בסן אנטוניו (UT Health San Antonio), הוא החוקר המשותף של המחקר. העבודה היא מאמץ שיתופי בין מדעני UT Health San Antonio לבין מדענים מאוניברסיטת שיקגו בראשות החוקר המשותף צ'ואן ה, PhD.
אין כיום טיפול או טיפול ספציפי וממוקד עבור סוגי הסרטן שעברו מוטציה ב-TET2. מסלול זה פותח פתח לטיפולים ממוקדים ומניעה ממוקדת".
מינג-ג'יאנג שו, דוקטורט, פרופסור לרפואה מולקולרית בבית הספר לרפואה של ג'ו ר וטרזה לוזאנו לונג, UT Health San Antonio
כאשר TET2 עובר מוטציה ואינו פועל כראוי, תאים ממאירים יכולים לצמוח ללא שליטה. מוטציה של גן זה הוגדרה לפני שנים כגורם אשם בסרטן דם כגון לוקמיה מיאלומונוציטית כרונית, לוקמיה מיאלואידית חריפה ותסמונות מיאלודיספלסטיות, אך המנגנונים מאחורי האופן שבו שינויים גנטיים ב-TET2 הובילו למחלה נותרו בגדר תעלומה -; עד עכשיו.
לפני כ-15 שנה, שו היה אחד המדענים הראשונים שגילו שמוטציית TET2 מספיקה כדי לגרום לממאירות מיאלואידית במודלים של עכברים. עבודתו החלוצית הובילה למחקר נוסף של TET2 ותפקוד דיכוי הגידולים שלו. לאחר הגילוי הזה, עשרות מעבדות ברחבי העולם ביקשו להבין את המנגנונים הבסיסיים. עם זאת, לדברי שו, מדענים אחרים פגעו בקיר על ידי התמקדות רק בהשפעה של TET2 על ה-DNA.
מסתכל מעבר ל-DNA
הצוות שלו באותה תקופה היה הראשון שהראה שפעילות אנזימטית של TET2 חיונית לתיווך תפקוד מדכא גידולים. שו הבין שההשפעה של TET2 על DNA אינה מספיקה כדי להסביר את הפעולה במלואה, והוא שיער שההשפעות האנזימטיות של TET2 באמצעות RNA כמצע עשויות להיות חשובות באותה מידה.
בשיתוף פעולה עם He in Chicago, מומחה בעל שם עולמי בשינוי RNA, הם גילו ש-TET2 יכול לשנות RNA הקשור לכרומטין, מה שמוביל לשינויים בביטוי הגנים. מחקר הנוכחי מאיר את התהליך הזה, ומדגיש כמה מטרות טיפוליות מבטיחות.
"דבר אחד שהפתיע אותנו היה כמה עוצמתי המסלול הזה בביטוי גנים בתיווך TET2," אמר שו. "זהו שינוי מבנה קוונטי המתווך על ידי המסלול הזה."
המחקר הראה כי היעדר TET2 יוצר מסלול המוביל לסביבת כרומטין פתוחה המאפשרת שינויים בביטוי הגנים שיכולים להוביל להפעלה וצמיחה של תאי סרטן בדם.
"מצאנו שה-MBD6, חלבון הקורא של m⁵C, הוא יעד טיפולי נהדר לטיפול בממאירות מיאלואידית עם מוטציית TET2", אמר שו.
השלב הבא: טיפולים ממוקדים
שו אמר כי הממצאים ממחקר זה עשויים להיות מהפך בגילוי טיפולים ואמצעי מניעה עבור אנשים עם מחלות הקשורות למוטציה TET2. הוא אמר שהצעדים הבאים יהיו עבודה על מעכבים מולקולריים שיכולים לשבש את המסלול הזה ולהוביל לטיפולים ממוקדים מאוד.
לצד תפקידו בסוגי סרטן דם מסוימים, לפני כעשור התגלה שכ-10% מהאנשים בני 70 ומעלה עם מוטציה גנטית (כולל, אך לא רק, מוטציית TET2) מפתחים hematopoiesis clonal of indeterminate potential (CHIP). .
"לאנשים האלה יש סיכוי גבוה יותר באופן משמעותי לפתח סרטן מיאלואיד ומחלות לב וכלי דם", אמר שו. "זה הופך את הממצאים שלנו לחשובים עוד יותר מכיוון שהאוכלוסייה המזדקנת גדלה והאנשים האלה זקוקים להתערבות מונעת."
שו אמר שהמחקר הזה הוא נקודת מפנה שעלולה להוביל לחקירה של מספר שחקנים במסלול זה שיכולים להיות מטרות להתערבות טיפולית.
לדברי שו, המחקר הזה הוא גם חתיכת החתימה של הקריירה הביו-רפואית שלו. הוא גויס ל-UT Health סן אנטוניו לפני יותר מחמש שנים, זמן קצר לפני שקיבל מימון מהמכונים הלאומיים לבריאות כדי להמשיך ולחקור את ההשפעות של שינוי TET2 ו-RNA במחלות אלו.
שו אמר שגילוי זה התאפשר באמצעות האמון והתמיכה של UT Health San Antonio, הצוות שלו והסביבה התומכת באוניברסיטה. עבודה פורצת דרך זו לא הייתה יכולה להיעשות ללא המאמצים המשותפים של חברי הצוות שלו מהמחלקות לרפואה מולקולרית ומערכות תאים ואנטומיה, כמו גם מצוות אוניברסיטת שיקגו, אמר.
