רקע ומטרות
סינתזת כולסטרול ויצירת אבן מרה מקודמים על ידי טרימתילמין-N-חמצן (TMAO), נגזרת של טרימתילמין, שהיא מטבוליט של מיקרוביוטה של הבטן. עם זאת, המנגנונים הבסיסיים של ליטוגנזה הנגרמת על ידי TMAO נותרו מובנים לחלוטין. מחקר זה נועד לחקור את המנגנונים המולקולריים הספציפיים שדרכם TMAO מקדם היווצרות אבן מרה.
שיטות
מבחני חיסון מקושרים לאנזים שימשו להשוואה בין ריכוזי סרום של TMAO, אפוליפופרוטאין A4 (APOA4), לבין פרוטאין מירטאז תת-אטיליסין/קקסין סוג 9 (PCSK9) בין חולים עם כולליטיאזיס ובקרות רגילות. נעשה שימוש במודל עכברי של כולליטיאזיס הנגרם על ידי TMAO, הכולל מבחנים של משקל אבן מרה ותכולת כולסטרול מרה, יחד עם רצף RNA של רקמת הכבד בציור. קו הפטוציטים AML12 הנגרם על ידי TMAO נבנה והוחלף עם RNAs קטנים וממוקדים ומפריעים פלסמידים לביטוי יתר. In vivo וכן בַּמַבחֵנָה ניסויים בוצעו כדי לקבוע את הביטוי והוויסות של גנים הקשורים למטבוליזם של כולסטרול.
תוצאות
רמות TMAO ו- PCSK9 בסרום היו מוגברות, ואילו רמות APOA4 הופחתו בחולים עם כולליטיאזיס. יתרה מזאת, מודל העכברים שלנו הדגים כי TMAO מווסת את הביטוי הכבד של PCSK9, 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coa reductase, וחבר G-family Castets Atp, תוך הפחתת ביטוי ApoA4, ובכך מווסת את המפלוליזם של מפלסטרול ומקדם. PCSK9 וכן APOA4 זוהו כגנים רגולטוריים מרכזיים במסלול המטבולי של הכולסטרול. PCSK9 הפילה גדלה APOA4 ביטוי, בזמן APOA4 ביטוי יתר הוביל להפחתת PCSK9 הַבָּעָה.
מסקנות
גילינו ש- TMAO משחרר את חילוף החומרים הכולסטרול על ידי יוזם לולאת משוב, מווסת את הביטוי PCSK9, ווויסות ביטוי APOA4 ברקמת הכבד של העכבר, ובכך קידמו את היווצרות אבן המרה. בפרקטיקה הקלינית, היפרליפידמיה, גורם סיכון למחלות לב וכלי דם, מקדם גם את היווצרות אבן המרה, אשר אמורה להצדיק תשומת לב. ויסות רמות השומנים בדם נחוץ לחולים עם כולליטיאזיס. מיקוד PCSK9 ו- APOA4 עשוי לייצג גישה מבטיחה למניעה וטיפול בכולליתיזיס.
