חומצה לקטית (LA) עברה מלהיתפס כמוצר פסולת גליקוליטית גרידא לוויסות מרכזי של מפקרת גידולים-חיסונית. Historical milestones—from Scheele's 1780 isolation from sour milk to Zhao's 2019 discovery of histone lactylation—reveal an expanding biochemical repertoire that now encompasses pH control, G-protein-coupled receptor (GPR81/132) signaling, post-translational modification via lysine lactylation, and multi-directional metabolic shuttling between ציטופלזמה, מיטוכונדריה ותאים שכנים. בתוך המיקרו-סביבת הגידול (TME), שטף גליקוליטי גבוה מייצא לקטט ופרוטונים דרך טרנספורטר Monocarboxylate 4 (MCT4), מחמצת את הסביבה החוץ תאי ל ~ 6.5-6.8. חומציות זו משפילה את המטריצה החוץ תאית, מגדילה את ספיגת התרופות, ובאמצעות פרוטונציה, מנטרלת כימותרפיה בסיסית חלשה. תאי סרטן מנצלים את אותה מולקולה כמו דלק: ספיגה מתווכת MCT1 מניעה חמצון מחזור חומצה Tricarboxylic, יצירת NADPH באמצעות IDH1 ולקטילציה של חלבונים לתיקון DNA NBS1 ו- MRE11, שיפור היציבות הגנומית והכימיה. במקביל, איתות GPR81-Camp-PKA-TAZ/TEAD מעלה את הביטוי PD-L1, ומאפשר בריחה חיסונית.
אוכלוסיות חיסון מודחקות באופן דיפרנציאלי. מקרופאגים הקשורים לגידול (TAMS) עוברים תכנות מחדש של GPR81- או GPR132 לעבר פנוטיפ דמוי M2, IL-10-High, CCL17, המפזר CCL17 המטפח גרורות. תאים דנדריטים חווים מסלולי TLR3/עוקץ חסומים, מצגת אנטיגן מופחתת והשפלת אנטיגן מואצת תחת לחץ חומצי. תאי רוצח טבעיים מאבדים גרגירים ציטוטוקסיים והפרשת IFN-γ כהחמצה תוך-תאית מפעילה אפופטוזיס; ביטוי יתר של LDHA המונע על ידי שישה1 בגידולים בלבלב מדגים מנגנונים בגידול-אינטר-פריני מחמירים את תפקוד לקוי של NK. תאי T רגולטוריים (TREGs) מחזקים את הדיכוי באמצעות ויסות FOXP3 בתיווך NF-BB, לקטילציה של Moesin ושחבור mRNA של CTLA-4 הקל על ידי USP39, ובמקביל משתמשים בקטט מיובא כדי לדלק זרחן חמצוני. CD8+ תאי T מתמודדים עם חבלה מטבולית כפולה: לקטט חוץ תאי מעכב את הגליקוליזה על ידי שיבוש ה- NAD+יחס /NADH וסחר ב- GLUT10, ואילו החמצה אינטראטומלית פוגעת בדינמיקה של השלד והסתננות. באופן פרדוקסאלי, לקטט מכור בקפידה יכול לשפר את תוכניות הגזע התלויות TCF1 ב- CD8+ קבוצות משנה, רומזות על חיסון תלוי בהקשר.
רכיבי סטרומה מגבירים עוד יותר מעגלים מרכזיים לקטט. פיברובלסטים הקשורים לסרטן (CAFS) מפרישים IL-8 בתגובה ללקטט, מגייסים TAMs נוספים ומרחבים CD8+ תאי T תוך הרחבת Tregs. תאי אנדותל מייבאים לקטט באמצעות MCT1 לשמירה על איזון redox ולייצב HIF-1α, ובכך מקדמים אנגיוגנזה מונעת VEGF. לפיכך, לקטט מתזמרת רשת חיסונית רב-תאיית.
אסטרטגיות נגדיות טיפוליות מקבצות לשלושה נושאים. ראשית, הגבלה גליקוליטית: 2-deoxyglucose, oxamate, diclofenac, stiripentol, fx11 ו- gossypol מעכבים LDHA, ומפחיתים את תפוקת הלקטט; Syrosingopine ו- AZD3965 חוסמים ייצוא MCT1/4, וגורמים להצטברות תוך תאית ולקטסטרופה מטבולית. שנית, שילובי חילול חיסוני: חיבור ה- TME עם ביקרבונט דרך הפה, עכבה LDHA בתיווך דיכלורו-אצטט, או הידלדלות AlkBH5 מורידה לקטט ומרגישים גידולים לטיפול אנטי- PD-1 על ידי הפקת CD8 מחדש+ תאי T ו- NK. שלישית, חוזרת חוזרת מטבולית: ליתיום קרבונט הפניה מחדש לקטט ל- CD8+ מיטוכונדריה של תאי T באמצעות רישום MCT1, שחזור חילוף החומרים החמצוני וציטוטוקסיות נגד אנטיטומור; מערכת ננו-אוקסידאז אוקסידאז/SIRPα מהונדס עריכת גנים ממולכת בו זמנית לקטט ומחנך מחדש TAMs לעבר פנוטיפ M1, ומשיג פגוציטוזיס סינרגיסטית ורגרסיה של גידולים במודלים פרה-קליניים.
אתגרים נותרו-רעילות ביעד של מעכבי LDHA או MCT ברקמות נורמליות גליקוליטיות מאוד, הסתמכות על גידולים הטרוגניים על חילוף חומרים חמצוני לעומת חילוף גליקוליטי, והצורך במינון דיוק כדי להימנע מלימפוציטים נוגדים נוגדים. כיוונים עתידיים כוללים ננו-נשאים למסירה לתרופות לקטט, מיפוי תאים יחיד של מסלולי טיפול בקטט, ואימות קליני של תוספות מטבוליות מבוססות ליתיום. על ידי מסגור מחדש של לקטט מפליטה מטבולית למחסום חיסוני סם, מטבוליט בן מאה מתגלה כציר מרכזי לאימונותרפיה של סרטן הדור הבא.
