קינאזים בשומנים הם אנזימים הממלאים תפקיד קריטי הן באיתות תאים והן בסחר בממברנה על ידי זרחן מולקולות שומנים בגוף. עיכובם של שניים מהקינאזות השומניות הללו, Pikfyve ו- Pip4K2C, מספק חסם עמידות בפני התנגדות מאשר טיפולים קונבנציונליים ועלול להועיל בטיפול במחלות במיוחד במקרה של נגיפים מתעוררים.
מחקר שיתופי חדש מאוניברסיטת מזרח פינלנד, אוניברסיטת סטנפורד, KU Leuven, אוניברסיטת צפון קרוליינה בצ'אפל היל, אוניברסיטת קופנהגן, אוניברסיטת מסצ'וסטס-לוול, UNSW סידני והמכון המחקר הרפואי של הצבא האמריקני למחלות זיהומיות. חושף את גילויו ויישומו של בדיקה כימית חדשה כדי לעכב באופן סלקטיבי גם Pikfyve וגם Pip4K2C כאסטרטגיית מועמדות למאבק בנגיפים מתעוררים. התוצאות פורסמו ב תקשורת טבעו
קינאזות חלבון הם אנזימים המזרזים את העברת הפוספט משקעי אדנוזין טריפוספט (ATP) לטירוזין, טרונין או סרין בחלבוני יעד ספציפיים. אירועי זרחן אלה מתרחשים כמעט בכל מסלול הולכת אות ומספקים נקודות רגולטוריות להתערבות טיפולית. קינאזות שימשו בהצלחה כיעדי תרופות במשך 30 השנים האחרונות, כאשר כמעט 90 מעכבי קינאז אושרו על ידי ה- FDA בעיקר לטיפול בסרטן ומחלות דלקתיות.
הגילוי והיישום של RMC-113, מעכב מולקולות קטן, מייצג צעד קדימה בהבנתנו של מסלולי קינאז שומנים מכוונים. באמצעות העבודה השיתופית שלנו הן באופן פנימי והן חיצוני, הצלחנו לענות על שאלות שלא ניתן היה להשיג באופן אינדיבידואלי ","
כריסטופר אסקית ', חוקר בכיר, בית הספר לרוקחות, אוניברסיטת מזרח פינלנד
התערבות טיפולית מכוונת מארחת הממוקדת לקינאזות היא אטרקטיבית בגלל המחסום המוגבר להתנגדות, אשר נצפית ביתר קלות באנטי -ויראלי ישיר. מיקוד מכוון מארח מאפשר גם היקף רחב יותר של פעולה פוטנציאלית שכן מספר מסלולי מארח המשמשים לשכפול וירוסים נפוצים לרוב לנגיפים מרובים. בחיפוש אחר אנטי-ויראלים רחבים-ספקטרום, החוקרים גילו מעכב מולקולות קטן, RMC-113, המדכא בעוצמה את שכפול של נגיפי RNA מרובים כולל SARS-COV-2 באורגנואידים ריאות אנושיים.
החוקרים הדגימו עיכוב כפול סלקטיבי של קינאזות השומנים Pip4K2C ו- Pikfyve על ידי RMC-113 ומעורבות יעד על ידי האנלוגי הניתן ללחיצה שלה. ליפידומיקה מתקדמת חשפו שינוי של חתימת פוספואינוזידידיד הנגרמת על ידי SARS-COV-2 על ידי RMC-113 וקישרו את השפעתו האנטי-ויראלית עם PIP4K2C פונקציונלי ועיכוב PIKFYVE. החוקרים גילו גם את תפקידי PIP4K2C בכניסה SARS-COV-2, שכפול RNA והרכבה/מצוקה, ותוקף אותו כיעד אנטי-ויראלי סם.
שילוב פרוטאומיקה, טרנסקריפטומיקה של תאים יחיד ומבחנים פונקציונליים חשפו כי PIP4K2C קושר חלבון 6 SARS-COV-2 שאינו מבנה 6 ומווסת את הפגיעה הנגרמת על ידי נגיף של שטף אוטופגי. היפוך ליקוי שטף אוטופגי זה הוא מנגנון של פעולה אנטי-ויראלית של RMC-113. ממצאים אלה חושפים ויסות אוטופאגיה הנגרמת על ידי נגיף באמצעות PIP4K2C, קינאז המוערך ומציעים עיכוב כפול של PIP4K2C ו- Pikfyve כאסטרטגיית מועמדים למאבק בנגיפים מתעוררים.
