מטבוליטים צואתיים מובהקים שזוהו לאבחון לא פולשני של אנדומטריוזיס

מחקר חושף את הפוטנציאל של מטבוליטים שמקורם בחיידקי המעי, כגון 4-hydroxyindole, לחולל מהפכה באבחון ובטיפול אנדומטריוזיס, ולסלול את הדרך לטיפולים מבוססי מיקרוביוטה.

מחקר: זיהוי מטבוליטים ברורים של צואה בנשים עם אנדומטריוזיס לאבחון לא פולשני ופוטנציאל לטיפולים מבוססי מיקרוביוטה. קרדיט תמונה: קטרינה קון / Shutterstock

במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת Medחוקרים בארצות הברית זיהו חתימה מובהקת של מטבוליט צואה וחקרו שיטות אבחון לא פולשניות פוטנציאליות על ידי שילוב של מיקרוביום מעי וחתימות מטבולומיות בדגימות צואה מנשים עם אנדומטריוזיס.

רֶקַע

אנדומטריוזיס היא הגורם המוביל לאי פוריות אצל נשים. באנדומטריוזיס, רירית הרחם משתרעת מעבר לרחם לתוך החלל הצפק. נגעים אנדומטריוטיים חוץ רחמיים אלו גורמים לכאבי אגן ודלקות. תסמינים אלו מגבירים את נטל המחלה, מחמירים עקב איחור באבחון.

שיטות האבחון העדכניות כמו לפרוסקופיה גישוש הן פולשניות ופחות נגישות לבדיקה שגרתית. הטיפול הקליני של אנדומטריוזיס נותר אתגר, ללא תרופה ידועה. למרות הסרה כירורגית של רירית הרחם החוץ רחמית, הסימפטומים חוזרים לעיתים קרובות עד 75% מהמקרים.

המיקרוביום של המעי הוא גורם ראשוני המעצב את אזור הצפק. חיידקי המעי האנושיים ממירים חומרים מזינים למטבוליטים פעילים המווסתים דלקת.

על פי השערת ה"מעי דולף", חוסר איזון מיקרוביאלי במעי מגביר תהליכים דלקתיים בנגעים האנדומטריוטיים ומקדם את צמיחתם. מחקרים דיווחו על שינוי בפרופילים של חיידקים במעיים בנשים עם אנדומטריוזיס.

טיפול אנטיביוטי מטרונידזול יכול למנוע התקדמות של אנדומטריוזיס במודלים של בעלי חיים. מחקרים גם מצביעים על כך שחומצות שומן קצרות שרשרת (SCFA) המיוצרות על ידי חיידקי מעיים מגנות מפני אנדומטריוזיס. עם זאת, ממצאים אלה נוגעים למודלים של עכברים. מחקר נוסף מתבקש כדי לאפשר תרגום קליני לנבדקים אנושיים.

לגבי המחקר

במחקר הנוכחי, חוקרים חקרו תכונות מיקרוביום-מטבולום המבדילות בין נשים עם וללא אנדומטריוזיס. הם קבעו את ההשפעה של מטבוליטים שמקורם בחיידקי המעי על התפתחות אנדומטריוזיס.

החוקרים אספו דגימות צואה מ-18 חולות אנדומטריוזיס ו-31 מבקרות. הדגימות עברו רצף חיידקי 16S כדי לקבוע את חתימת המיקרוביום של אנדומטריוזיס. מטבולומיים בלתי משוחדים העריכו את המאפיינים המטבולומיים של המצב.

הצוות ערך מחקרים תפקודיים עבור מטבוליטים נבחרים שמקורם במיקרוביום בַּמַבחֵנָה באמצעות תאים שמקורם במטופל. כרומטוגרפיה נוזלית-ספקטרומטריית מסה (LC-MS) אישרה את רמות המטבוליטים.

החוקרים השתמשו בעכברים שהושתלו עם תאים אנדומטריוטים אנושיים שהונצחו המבטאים לוציפראז לצורך ניתוח in vivo. הם העריכו את ההשפעה של מטבוליטים במעיים על ההתחלה, ההתפתחות וההתקדמות של נגעים אנדומטרוטיים בעכברים. כדי לגרום לאנדומטריוזיס, הוזרקו שברי רירית הרחם לחלל הצפק של עכברים נמענים. לאחר מכן, הם נתנו מטבוליטים דרך הפה מדי יום במשך שבועיים.

ביטוי Ki-67 הצביע על שגשוג תאים בנגעים האנדומטריוטיים. צביעת מקרופאגים F4/80 והערכה ציטומטרית זרימה של שטיפת פריטונאלית שהוערכה חדירת חיסון.

הפחתה בעוצמת האותות הביולוגית עד ארבעה שבועות לאחר הטיפול במטבוליטים הצביעה על נסיגה של הנגע.

גורם גרעיני קאפה B (NF-κB), אינטרלוקין-6 (IL-6), ארגינאז-1 (Arg1), גורם גדילה דמוי אינסולין (IGF-1) וגן גורם גדילה מתמר (TGF-β) הביטוי הצביע על מידת הדלקת.

גיוון אלפא, שנמדד על ידי מדד סימפסון, וגיוון בטא, שהוערך על ידי מרחק UniFrac, חשפו הבדלים בהרכב החיידקים בין הקבוצות. השוואות טקסונומיות גילו הבדלים בשפע החיידקים. תגובת שרשרת פולימראז כמותית (PCR) אישרה את ספירת החיידקים. ניתוח אבחנה של ריבועים קטנים חלקיים (PLS-DA) וחשיבות משתנה בציוני ההשלכה (VIP) זיהו מטבוליטים שונים בחולי אנדומטריוזיס.

תוצאות

החוקרים זיהו חתימת מטבוליט ייחודית שמקורה בחיידקים הקשורה לאנדומטריוזיס. פרופיל המטבוליטים בצואה של המשתתפים הראה שינוי במטבוליזם של פורין, אשר נמצא בקורלציה רבה עם מחלת מעי דלקתית (IBD), תחלואה נלווית שנמצאת לעתים קרובות בנשים עם אנדומטריוזיס.

הצוות זיהה מטבוליטים משתנים שמקורם בחיידקי המעי שיכולים לאפשר אבחנה לא פולשנית של אנדומטריוזיס. מטבוליט אחד כזה הוא 4-hydroxyindole (4HI). חולי אנדומטריוזיס הפחיתו את רמות ה-4HI בדגימות הצואה שלהם. טיפול 4HI דיכא כאב ודלקת הקשורים לאנדומטריוזיס במודלים של עכברים. יתרה מכך, הוא מנע התפתחות והתקדמות של נגעים אנדומטריוטים וקידם את נסיגה שלהם. המטבוליט הפחית את מסת הנגע, נפח, עובי אפיתל, כדאיות התא, שגשוג, הסתננות חיסונית ומספר בלוטות רירית הרחם.

חוקרים זיהו מספר סמנים ביולוגיים שעשויים לאפשר אבחנה לא פולשנית של אנדומטריוזיס. אלה כללו לא רק 2'-דאוקסיאדנוזין, חומצה לינולאית ו-N-פורמיל-L-מתיונין, אלא גם ציטוזין, אדנוזין ואדנין.

הצוות גם זיהה גיוון אלפא מופחת וסטייה משמעותית במגוון בטא במיקרוביומים של המעיים של חולי אנדומטריוזיס. חולי אנדומטריוזיס הראו כמות מופחתת של Dorea, Faecalibacterium, Ruminococcus, Roseburia, ו אליסטיפס.

לעומת זאת, הספירות של Bacteroides, Streptococcus, Actinomyces, Erysipelatoclostridium, Tyzzerella, ו לקטיקאיבאצילוס מוּגדָל. היו מתאמים חזקים של 4HI עם אורגניזמים חיידקיים כמו Faecalibacterium, Dorea, ו Lachnospiraceae בקרב חולי אנדומטריוזיס.

ממצאי המחקר חושפים פרופיל מטבוליטים צואה מובהק של חולי אנדומטריוזיס, שיכול לאפשר פיתוח שיטת אבחון לא פולשנית למצב.

מחקרים עתידיים יכולים לחקור את הפוטנציאל הטיפולי של המטבוליט 4HI שמקורו במיקרוביום במעיים באנדומטריוזיס. 4HI מצוי בשפע במעי הבריא, ושחזור רמותיו בחולי אנדומטריוזיס עשוי לשפר את המצב ולהוריד את עומס המחלה. תגלית זו סוללת את הדרך לטיפולים מבוססי מיקרוביוטה וכלי אבחון חדשניים.