החיידקים אנטרוטוקסיגניים E. coli ו שיגלה יחד גורמים למאות מיליוני זיהומים מדי שנה והם בין הגורמים המובילים למוות משלשולים, במיוחד בילדים. עשרות שנים של מאמצי פיתוח חיסונים הגיעו לקצרה, בין השאר משום שמטרות החיסונים הרגילות משתנות יותר מדי מזן אחד למשנהו.
מחקר חדש מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס מצביע על תכונה ביולוגית משותפת של פתוגנים אלה במעיים שעלולה להוביל לחיסון המגן מפני שניהם.
חוקרים ב-WashU Medicine, יחד עם משתפי פעולה באוניברסיטת מיזורי והמרכז הבינלאומי לחקר מחלות שלשול בבנגלדש, מצאו כי אנרוטוקסגני E. coli (הגורם העיקרי לשלשולים של מטיילים), שיגלה ומחוללי מחלות אחרים הגורמים לשלשול מסתמכים על שלושה אנזימים הקשורים זה לזה כדי לעבור את שכבת הריר המגנה של המעי ולגרום לזיהום. בהתבסס על דגימות של חולים נגועים ומתנדבים שנחשפו לחרקים, הצוות הראה כי נוגדנים המכוונים לאזור משותף אחד של אנזימים אלה יכולים לנטרל את כל שלוש הביו-מולקולות ולחסום את החיידקים מלחדור למחסום הריר של המעיים.
התוצאות, המופיעות ב-15 ביוני ב-PNAS, מצביעות על הפוטנציאל לחיסון משולב יחיד נגד הגורמים העיקריים הללו לשלשול חמור.
"עבור משהו כל כך נפוץ וכל כך קטלני לילדים צעירים, זה בולט שעדיין אין לנו חיסון לאף אחד מהפתוגנים האלה", אמר ג'יימס מ. פלקנשטיין, MD, פרופסור לרפואה בחטיבה למחלות זיהומיות ב-WashU Medicine ושותף בכיר במחקר. "מה שמרגש כאן הוא שמצאנו מעין עקב אכילס או נקודת תורפה שהם חולקים שאולי נוכל לכוון אליה כדי להגן מפני שניהם".
פגיעות משותפת
כדי לגרום למחלה, פתוגנים במעיים חייבים לפרוץ תחילה דרך שכבה עבה של ריר שמצפה את המעי ומרחיקה אפילו את החיידקים הבריאים של הגוף. לעבור את המחסום הזה הוא שלב מוקדם קריטי בהדבקה – ונקודה שבה, אמר פלקנשטיין, ניתן לעצור חיידקים מזיקים מבלי לשבש מיקרואורגניזמים מועילים. אנטרוטוקסיגני E. coli (ETEC) – נקרא כך מכיוון שהוא גורם למחלות מערכת העיכול, בניגוד לזנים אחרים של E. coli שאינם מזיקים – ו שיגלה לנהל את המשימה באמצעות אנזימים קרובים החותכים את החלבון העיקרי בריר המעי. ברגע שהם פורצים את המחסום, החיידקים יכולים לספק את הרעלים הגורמים לשלשולים.
המעבדה של פלקנשטיין זיהתה לראשונה אנזים אחד כזה שגורם לשלשולים E. coliהנקרא EatA, אשר כראוי אוכל את המרכיב המבני העיקרי של הריר. הצוות הראה כעת ששני אנזימים קשורים – SepA ו-Pic, המיוצרים על ידי שיגלה ועוד כמה חיידקים הגורמים לשלשול – מבצעים את אותה פונקציה של מניעת ריר.
בעבודה עם מחבר שותף Ali Ellebedy, PhD, פרופסור ליאו לואב במחלקה לרפואה של WashU לפתולוגיה ואימונולוגיה, פלקנשטיין ומשתפי פעולה בודדו נוגדנים מחולים בבנגלדש שנדבקו באופן טבעי ב-ETEC וממתנדבים שנדבקו בחיידק בכוונה במחקרים מבוקרים. הם גילו שנוגדנים החוסמים את EatA נטרלו גם את SepA ו-Pic. נוגדנים הם חלבונים שהמערכת החיסונית מייצרת כדי לזהות מטרה מסוימת ולהינעל עליה כך שניתן להרוס אותה.
ביולוגים מבניים מאוניברסיטת מיזורי, כולל המחבר הראשון דיוויד פ. באקלי, PhD, עמית מחקר פוסט-דוקטורט, השתמשו אז במיקרוסקופיה קריו-אלקטרונים – טכניקה המקפיאה בהבזק מולקולות כדי לדמיין אותן לפרטי פרטים – כדי לאתר בדיוק היכן הנוגדנים היעילים ביותר נצמדים לאנזימים. הנקודה התבררה כאזור משותף לכל השלושה, מה שמסביר כיצד נוגדן בודד יכול להשבית את המנגנון של פירוק הריר של מספר פתוגנים. זה גם נותן למעצבי חיסונים יעד מדויק ליצירת חיסון שיניע את המערכת החיסונית לייצר נוגדנים כאלה ולהכין אותם במקרה של זיהום.
מחקר זה מבסס את EatA כמועמד חיסון בר-קיימא המסוגל לספק הגנה על פני מספר פתוגנים. על ידי זיהוי אזורי המפתח של EatA הממוקדים על ידי נטרול נוגדנים המסוגלים לעכב את התפקוד האנזימטי שלו, הקמנו בסיס לתכנון חיסונים רציונלי – התקדמות גדולה לקראת פיתוח תרופות אפקטיביות שיש להן פוטנציאל להציל חיים רבים".
זכרי ברנדסן, דוקטורט, עוזר פרופסור לביוכימיה, אוניברסיטת מיזורי ומחבר בכיר במחקר
הפרויקט מתבסס על מחקרים קודמים של ילדים בדאקה, בנגלדש, והראו שאלו שמפתחים באופן טבעי נוגדנים נגד EatA נוטים להיות מוגנים מפני מחלות, בעוד שילדים בלעדיהם נוטים יותר לחלות.
הצורך בחיסונים להגנה מפני זיהומים אלה אינו מוגבל לעולם המתפתח. אנטרוטוקסיגני E. coli גרם להתפרצויות גדולות הנישאות במזון בארצות הברית, ובגלל שקשה להבחין בין לא מזיק E. coli ברוב המעבדות הקליניות, מקרים לרוב אינם מזוהים. ההסתמכות על אנטיביוטיקה לטיפול בזיהומים אלה גם מזינה עמידות לאנטיביוטיקה, שאינה מכבדת גבולות, ציין פלקנשטיין.
הצוות עובד כעת להתקדם לעבר פיתוח חיסונים.
"החיידקים האלה התפתחו ממש לצדנו, והם הצליחו מאוד לפרוץ את ההגנות שלנו", אמר פלקנשטיין. "אם נוכל לחסום את הצעד הראשון הזה, יש לנו סיכוי לעצור את הזיהומים האלה לפני שהם אי פעם יתפוסו".
