מדענים מהאוניברסיטה הלאומית של סינגפור (NUS) גילו שההתחמקות מאפופטוזיס היא גורם מרכזי לעמידות לתרופות בחולים עם לוקמיה מיאלואידית חדה חוזרת (AML), סוג של סרטן דם אגרסיבי. התוצאות צפויות לתרום לזיהוי תרופות יעילות לטיפול בחולים הישנות.
במשך עשרות שנים של תרגול אונקולוגי קליני הראה שטיפול בחולי סרטן לאחר הישנות הולך ומאתגר. חולים חוזרים לא רק הופכים עמידים לטיפול שהם מקבלים אלא גם לגורמים רבים אחרים באמצעות תופעה הנקראת עמידות רב-תרופתית נרכשת – גורם מרכזי לכישלון הטיפול. מעבר למוטציות גנטיות, ראיות אמינות ומודלים זמינים, במיוחד in vivoנראה לא מספיק כדי להסביר את הופעתה של עמידות לריבוי תרופות.
צוות המחקר בראשותו של עוזר פרופסור שרוטי בהט מהמחלקה לרוקחות ומדעי התרופות של NUS זיהה את המנגנון הפוטנציאלי מאחורי עמידות לריבוי תרופות בחולי AML חוזרים. הם גם הדגישו את היעילות של טכניקה, הנקראת פרופיל BH3 דינמי (DBP), בזיהוי תרופות אנטי-סרטניות המסוגלות לכוון לתאי לוקמיה חוזרים. הטכניקה מסוגלת למדוד את העלייה בתחול המיטוכונדריאלי, מה שמסמל פוטנציאל גבוה יותר למוות תאי מתוכנת הנקרא אפופטוזיס. זהו שיתוף פעולה עם ד"ר אנתוני LETAI מהמכון לסרטן Dana-Farber, ארצות הברית.
ממצאי המחקר פורסמו בכתב העת גילוי סרטן הדםכתב עת של האגודה האמריקאית לחקר הסרטן, ב-4 במרץ 2024.
צוות המחקר הקים in vivo מודלים של עמידות נרכשת לספקטרום של תרופות אנטי-סרטניות רלוונטיות מבחינה קלינית תוך שימוש במודלים של xenograft (PDX) שמקורו במטופל. לאחר מכן, הם ערכו ניתוח מקיף הכולל גנומיקה, תעתיק ומחקרים תפקודיים על מודלים של AML עמידים לתרופות. באופן מסקרן, חקירותיהם חשפו נקודה משותפת לעמידות הנגרמת על ידי תרופות שונות: המיטוכונדריה. הם ראו הפחתה ב-priming אפופטוטי מיטוכונדריאלי, תופעה הקשורה לירידה בנטייה למוות תאים בכל המודלים שלהם. ממצא זה מצביע על כך שירידה בתחול האפופטוטי המיטוכונדריאלי הוא מנגנון בסיסי העומד בבסיס העמידות הרב-תרופתית הנצפית במסגרות קליניות, ללא תלות בסוג הטיפול והרקע הגנטי של הגידול הראשוני.
ממצא מרכזי היה שהפחתה בתחול האפופטוטי המיטוכונדריאלי מלווה עמידות נרכשת למגוון רחב של חומרים, מה שמרמז על כך כמנגנון להתנגדות רבת נרכשת הנראית במרפאה."
שרוטי בהט, פרופסור עוזר, המחלקה לרוקחות ומדעי התרופות של NUS
"אחת הדרכים להילחם בעמידות לריבוי תרופות היא לפתח סמנים ביולוגיים מנבאים יעילים לזיהוי תרופות בעלות פעילות חדשה או מתמשכת בגידולים עמידים", הוסיף פרופ' בהט.
כדי להתמודד עם אתגר זה, החוקרים השתמשו בפרופיל BH3 דינמי (DBP), טכניקה הכוללת טיפול קצר מועד בתאי לוקמיה שמקורם במודלים פרה-קליניים עמידים לטיפול עם פאנל של תרופות רלוונטיות מבחינה קלינית. לאחר מכן נמדד איתות אפופטוטי מיטוכונדריאלי כדי לקבוע תרופות המסוגלות להתגבר על התנגדות. החוקרים יישמו DBP על פני 22 דגמי PDX שונים של AML, וגישה זו הוכיחה דיוק יוצא דופן בחיזוי in vivo יעילות תרופות עם מנגנוני פעולה מגוונים. היכולת של DBP לזהות ביעילות נקודות תורפה שניתנות לניצול סוללת את הדרך לפיתוח ממוקדים in vivo אסטרטגיות טיפוליות.
פרופ' בהט אמר, "כצעד הבא, אנו מבצעים ניסויים של מעקב אחר שושלת תא בודד תוך שימוש במדידות ברקודים ומדידות שגשוג כדי לזהות גורמים מולקולריים שאחראים להפחתת התחלת המיטוכונדריה בשלב המחלה המינימלית".
פרופ' אסט בהט הכיר במאמצים של קבוצת המחקר המעבדתית שלה והביע הערכה על התמיכה המימון שניתנה על ידי המועצה הלאומית למחקר רפואי של סינגפור והאגודה האמריקאית להמטולוגיה עבור מחקר זה.
