מאז הקוד הגנטי פוענח לראשונה בשנות ה-60, הגנים שלנו נראו כמו ספר פתוח. על ידי קריאה ופענוח של הכרומוזומים שלנו כמחרוזות ליניאריות של אותיות, כמו משפטים ברומן, נוכל לזהות את הגנים בגנום שלנו וללמוד מדוע שינויים בקוד של גן משפיעים על הבריאות.
כלל החיים הליניארי הזה נחשב לשלוט בכל צורות החיים – מבני אדם ועד חיידקים.
אבל מחקר חדש של חוקרי קולומביה מראה שחיידקים שוברים את הכלל הזה ויכולים ליצור גנים צפים חופשיים וארעיים, מה שמעלה את האפשרות שגנים דומים קיימים מחוץ לגנום שלנו.
"מה שהתגלית הזו מעלה היא התפיסה שלכרומוזום יש את מערכת ההוראות המלאה שבה משתמשים תאים לייצור חלבונים", אומר סמואל שטרנברג, פרופסור חבר לביוכימיה וביולוגיה מולקולרית במכללת ואגלוס לרופאים ומנתחים, שהוביל את המחקר עם סטיבן טאנג, סטודנט ל-MD/PhD בבית הספר לרפואה.
"כיום אנו יודעים שלפחות בחיידקים, יכולות להיות הוראות אחרות שאינן נשמרות בגנום, שבכל זאת חיוניות להישרדות התא".
"מדהים" ו"ביולוגיה חייזרים"
התגובה המדעית כבר הגיעה לחדשות לפני כמה חודשים כשהעיתון הופיע לראשונה כהדפסה מוקדמת. במאמר ב-Nature News כינו מדענים את התגלית "ביולוגיה חייזרים", "מדהים" ו"מזעזע".
זה הותיר אותנו שוב ושוב בחוסר אמון, והלכנו מספק לתדהמה כשהמנגנון בא לידי ביטוי בהדרגה".
סטיבן טאנג, סטודנט ל-MD/PhD
חיידקים והנגיפים שלהם ננעלו בקרב במשך עידנים, כאשר וירוסים מנסים להחדיר את ה-DNA שלהם לגנום החיידקי וחיידקים ממציאים שיטות ערמומיות (למשל CRISPR) כדי להגן על עצמם. מנגנוני הגנה רבים של חיידקים נותרו בלתי נחקרים אך עלולים להוביל לכלי עריכת גנום חדשים.
מערכת ההגנה החיידקית שסטרנברג וטאנג בחרו לחקור היא מוזרה: המערכת כוללת חתיכת RNA עם תפקוד לא ידוע ותעתיק הפוך, אנזים שמסנתז DNA מתבנית RNA. מערכות ההגנה הנפוצות ביותר בחיידקים חותכות או מפרקות את ה-DNA הנגיפי הנכנס, "לכן היינו מבולבלים מהרעיון להגן על הגנום על ידי סינתזת DNA", אומר טאנג.
גנים צפים חופשיים
כדי ללמוד כיצד פועלת ההגנה המוזרה, טאנג יצר תחילה טכניקה חדשה לזיהוי ה-DNA המיוצר על ידי התעתיק ההפוך. ה-DNA שמצא היה ארוך אך חוזר על עצמו, והכיל מספר עותקים של רצף קצר בתוך מולקולת ה-RNA של מערכת ההגנה.
אז הוא הבין שחלק זה של מולקולת ה-RNA מתקפל ללולאה, והתעתיק ההפוך עובר מספר רב של פעמים סביב הלולאה כדי ליצור את ה-DNA החוזר. "זה כאילו התכוונת לצלם ספר, אבל מכונת הצילום פשוט התחילה לחטט את אותו עמוד שוב ושוב", אומר שטרנברג.
החוקרים חשבו במקור שמשהו לא בסדר בניסויים שלהם, או שהאנזים עושה טעות וה-DNA שהוא יצר חסר משמעות.
"זהו כאשר סטיבן עשה חפירה גאונית ומצא שמולקולת ה-DNA היא גן מתפקד במלואו, צף חופשי וחולף", אומר שטרנברג.
החלבון שמקודד על ידי גן זה, מצאו החוקרים, הוא חלק קריטי במערכת ההגנה האנטי-ויראלית של החיידק. זיהום ויראלי גורם לייצור של החלבון (שמכונה בפי החוקרים ניאו), מה שמונע מהנגיף להשתכפל ולהדביק תאים שכנים.
גנים חוץ כרומוזומליים בבני אדם?
אם גנים דומים יימצאו מרחפים בחופשיות בתאים של אורגניזמים גבוהים יותר, "זו באמת תהיה תגלית משנה משחק", אומר שטרנברג. "ייתכן שיש גנים, או רצפי DNA, שאינם נמצאים באף אחד מ-23 הכרומוזומים האנושיים. אולי הם נוצרים רק בסביבות מסוימות, בהקשרים התפתחותיים או גנטיים מסוימים, ובכל זאת מספקים מידע קידוד קריטי שעליו אנו מסתמכים. לפיזיולוגיה הרגילה שלנו".
המעבדה משתמשת כעת בשיטות של טאנג כדי לחפש גנים חוץ-כרומוזומליים אנושיים המיוצרים על ידי תעתיקים הפוכים.
אלפי גנים של תעתיק הפוך קיימים בגנום האנושי ולרבים יש עדיין תפקידים שטרם התגלו. "ישנו פער משמעותי שצריך למלא שעשוי לחשוף ביולוגיה מעניינת יותר", אומר שטרנברג.
מעיין עריכת גנים
למרות שטיפולים גנטיים המנצלים את עריכת CRISPR נמצאים בניסויים קליניים (ואחד אושר בשנה שעברה עבור תאי חרמש), CRISPR אינה הטכנולוגיה המושלמת.
טכניקות חדשות המשלבות CRISPR עם תמלול הפוך מעניקות למהנדסי הגנום כוח רב יותר. "התמלול ההפוך נותן לך את היכולת לכתוב מידע חדש באתרים ש-CRISPR חותך, מה ש-CRISPR לבדו לא יכול לעשות", אומר טאנג, "אבל כולם משתמשים באותו תמלול הפוך שהתגלה לפני עשרות שנים".
לתעתיק ההפוך שיוצר את ניאו יש תכונות מסוימות שעשויות להפוך אותו לאופציה טובה יותר לעריכת גנום במעבדה וליצירת טיפולי גנים חדשים. ועוד תעתיקים הפוך מסתוריים קיימים בחיידקים שמחכים לחקירה.
"אנחנו חושבים שלחיידקים יש אוצר של תעתיקים הפוכים שיכולים להיות נקודות מוצא מתאימות לטכנולוגיות חדשות ברגע שנבין איך הם פועלים", אומר שטרנברג.
כל המחברים: סטיבן טאנג, ולנטין קונטה, דניס ג'יי ז'אנג, רימנטה ז'דווייניטי, ג'ורג' ד. לאמפ, טאנר וויגנד, לורן סי טאנג, מייגן וואנג, מאט ו.ג'י ווקר, ג'רין תומאס ג'ורג', לוק אי. ברצ'וביץ', מרקו יובאנוביץ', ו שמואל ה' שטרנברג.
המחקר נתמך על ידי ה-NIH (מענק T32GM145440 ל-Medical Scientist Training Program, Ruth L. Kirchstein Individual Predoctoral Fellowship F30AI183830, R35GM124633, R01AG071869 ו-R01HG012216); הקרן הלאומית למדע (מלגת מחקר לתואר שני ופרס 2224211); מלגת פוסט-דוקטורט של תוכנית גבולות אנושי למדע (LT001117/2021-C); תוכנית מלכי המחקר של שייפר; קרן Hirschl Family Trust, מלגה ביו-רפואית של Pew, פרס אירמה טי. הירשל למדענית לקריירה, חבילות סטארט-אפ מאוניברסיטת קולומביה ומשרד הדיקן של מכללת רופאים ומנתחים של אוניברסיטת קולומביה ואגלוס; והקרן לרפואה מדויקת של וגלוס.
סמואל שטרנברג הוא גם חוקר במכון הרפואי הווארד יוז.
