מחקר קושר חוסר איזון במיקרוביום במעיים להחמרת מחלת כליות

חוקרים מבית הספר לרפואה של UC Davis חשפו כיצד מיקרוביום מעי לא מאוזן מגביר את הייצור של תוצרי לוואי מטבוליים על ידי חיידקי מעיים מסוימים. חוסר איזון זה מניע לולאת משוב המחמירה מחלת כליות כרונית (CKD) בעכברים. המדענים זיהו תרופה מחקרית שעלולה לשבור את מעגל ההרס. הממצאים פורסמו ב מַדָע.

הצוות הראה כי פגיעה בכליות העלתה את רמות החנקה במעי הגס. הניטרטים הוגדשו טורבו Escherichia coli's (E. coli) ייצור אינדול, תרכובת אורגנית שהופכת למוצר פסולת מזיק – אינדוקסיל סולפט – שפוגע עוד יותר בכליות.

חסימת הייצור של אנזים בודד במעיים – סינתאז תחמוצת החנקן המושרה (iNOS) – הייתה מסוגלת לעצור את המעגל ההרסני הזה.

"מחקרים קודמים הראו שמחלת כליות כרונית קשורה לשפע צואה מוגבר של Enterobacteriaceae", אמר ג'י-יון לי, המחבר הראשון של המחקר ומדען פרויקט במחלקה למיקרוביולוגיה ואימונולוגיה רפואית.

Enterobacteriaceae היא משפחה גדולה של חיידקים הכוללת מינים לא מזיקים ופתוגניים כאחד.

"מחקר זה מזהה חנקה מהמארח כמתג שהופך לחיידקי מעיים נפוצים E. coli ליצרני אינדולים המסוגלים להאיץ מחלת כליות כרונית", אמר לי.

CKD משפיע על כ-1 מתוך 7 מבוגרים בארה"ב

מחלת כליות כרונית, שהיא אובדן הדרגתי של תפקוד הכליות, פוגעת בכ-1 מכל 7 מבוגרים בארה"ב, או כ-35.5 מיליון אמריקאים. בערך 1 מכל 3 אנשים עם סוכרת ו-1 מכל 5 אנשים עם לחץ דם גבוה סובלים ממחלת כליות. ברחבי העולם, כ-788 מיליון אנשים היו סובלים מ-CKD בשנת 2023.

עבור אנשים עם אי ספיקת כליות, המודיאליזה היא הליך מציל חיים המסיר פסולת ונוזלים נוספים מהדם. אבל אינדוקסיל סולפט לא ניתן להסיר בדיאליזה מכיוון שהוא נקשר לאלבומין בסרום, חלבון נפוץ בדם. רמות אינדוקסיל סולפט גבוהות יותר בסרום קשורות למחלת כליות כרונית חמורה יותר.

"על ידי זיהוי הנהג האחראי לעלייה של Enterobacteriaceae במהלך מחלת כליות כרונית, ועל ידי הדגמת חשיבותם של חיידקים אלה לייצור אינדול ולהתקדמות המחלה, המחקר שלנו מצביע על iNOS כיעד פוטנציאלי לאסטרטגיות התערבות", אמר אנדריאס באומלר, פרופסור מכובד במחלקה למיקרוביולוגיה ואימונולוגיה רפואית, ומחבר בכיר של המאמר.

שיטות וטיפול אפשרי

החוקרים בדקו זנים ספציפיים של E. coli בעכברים. הם גם בדקו דגימות צואה מאנשים עם וללא CKD. בעכברים הם מצאו:

• תפקוד לקוי של הכליות גרם לשעתוק מוגבר של מס' 2 (הגן האחראי ליצירת iNOS) בשכבה הרירית של המעי הגס.
• הגדלת iNOS הובילה לעלייה בתחמוצת החנקן, שהגיבה עם רדיקלי חמצן ליצירת חנקה.
• עלייה ברמות החנקה coli צְמִיחָה, מה שמוביל לייצור גבוה יותר של אינדוקסיל סולפט, רעלן כליות, היוצר את לולאת המשוב המזיקה.

בנוסף לממצאי העכברים, החוקרים מצאו שדגימות צואה מאנשים עם CKD הראו את אותה השפעה שנראתה בעכברים. למרות שדגימות צואה מאנשים עם מחלת כליות הראו רמות גבוהות יותר של E. coliייצור אינדול עלה רק כאשר הוספה חנקה, בהשוואה לבקרות בריאות.

כדי לקבוע אם הפחתת רמות iNOS יכולה לשפר את התוצאות בעכברים, חוקרים בדקו את aminoguanidine, תרופה מחקרית הידועה כמעכבת iNOS. עכברים שקיבלו aminoguanidine הראו מופחתת חנקה רירית, הורדת אינדוקסיל סולפט ותוצאות כליות משופרות.

מגבלות והצעדים הבאים

למרות שהתוצאות מבטיחות למציאת מנגנון להפחתת אינדול סולפט – ואפשר לשפר את התקדמות מחלת כליות – החוקרים מציינים מספר מגבלות.

למרות שחיידקי המעי האנושיים שיקפו את הגל התלוי בחנקה של אינדול בעכברים, יהיה צורך במחקרים נוספים כדי לאשר את התוצאות באנשים. נדרשים גם ניסויים קליניים כדי לבדוק אם מעכבי iNOS, או אגוניסטים או מעכבים אחרים, יכולים להוריד בבטחה אינדוקסיל סולפט ולשפר את התוצאות באנשים עם CKD.

ולבסוף, הם מציינים שהמערכת האקולוגית של המעיים מורכבת. E. coli אינו חיידק המעי היחיד שמייצר אינדול, ודיכוי לטווח ארוך של מסלולי חנקה עשוי לשאת פשרות לא ידועות.

"מחקר זה מראה ששינוי סביבת המעיים – לא רק החיידקים עצמם – יכול להיות בעל השפעות עמוקות על התקדמות המחלה", אמר באומלר. "הכוונה למסלולי מארח המעצבים את חילוף החומרים המיקרוביאליים עשויה לייצג דרך חדשה להתערב במחלת כליות כרונית."