מחקר קושר בין שימוש בקנאביס לכל החיים עם שימוש בחומרים, הפרעות מצב רוח, צליאק ומחלות זיהומיות

במחקר שפורסם לאחרונה בשרת ה-preprint medRxiv, החוקרים זיהו לוקוסים גנטיים הקשורים לאורך החיים ותדירות השימוש בקנאביס וחקרו את תורשתיותם, המתאמים הגנטיים וההשלכות הקליניות שלהם.

לימוד: מחקרי אסוציאציה כלל-גנום של שימוש בקנאביס לכל החיים ותדירות ב-131,895 אנשים. קרדיט תמונה: Janon Stock / Shutterstock.com

*הודעה חשובה: medRxiv מפרסם דוחות מדעיים ראשוניים שאינם נבדקים על ידי עמיתים, ולכן אין לראות בהם מכריעים, מנחים פרקטיקה קלינית/התנהגות הקשורה לבריאות, או להתייחס אליהם כאל מידע מבוסס.

הגורמים להפרעת שימוש בקנאביס

בשנת 2020, כ-209 מיליון אנשים ברחבי העולם דיווחו על שימוש בקנאביס, מספר שצפוי לעלות עם דה-קרימינליזציה גוברת. בעוד שקנאביס משמש למטרות רפואיות, עדויות מצביעות על כך שלשימוש בתרופה זו יש השפעות פסיכיאטריות, קוגניטיביות ופיזיות שליליות.

עד 27% מהמשתמשים עלולים לפתח הפרעת שימוש בקנאביס (CUD). הגורמים התורמים ל-CUD נותרים לא ברורים; עם זאת, בין 51-78% ממקרי CUD עשויים להיות תורשתיים.

מחקרים אחרונים של אגודות גנום-רחביות (GWAS) זיהו לוקוסים רבים הקשורים ל-CUD; עם זאת, מחקרים אלו מתמקדים בהתמכרות קיצונית ומתעלמים משלבי שימוש אחרים. לפיכך, יש צורך במחקר נוסף כדי להבין טוב יותר את הגורמים הגנטיים והסביבתיים התורמים לשימוש בקנאביס ולהתקדמותו ל-CUD.

לגבי המחקר

GWASs עבור כל החיים ותדירות השימוש בקנאביס כללו משתתפי מחקר 23andMe של גברים ונשים בעלי דמיון גנטי אירופאי שהשלימו סקר מקוון לפי פרוטוקול מאושר. משתתפי המחקר נשאלו אם השתמשו אי פעם במריחואנה ואם כן, מספר הימים בהם השתמשו במהלך 30 הימים הכבדים ביותר שלהם. GWASs ניתחו עד 33,419,581 וריאנטים גנטיים זקופים באמצעות רגרסיה ליניארית וכללו גיל, מין, מרכיבים גנטיים עיקריים ומדדי פלטפורמת גנוטיפ כמשתנים.

ביאור פונקציונלי של פולימורפיזמים נוקלאוטידים בודדים (SNPs) בוצע באמצעות פלטפורמת המיפוי והביאור הפונקציונלי (FUMA) לזיהוי SNPs וגנים חדשים. ניתוח ריבוי סמנים של Annotation GenoMic (MAGMA) מבוסס גנים וניתוח מסלולים עם הערות SNPs לגנים מקודדי חלבון והערכת ביטוי גנים ספציפי לרקמות.

Hi-C צמוד (H)-MAGMA שילב פרופילי אינטראקציה של כרומטין מרקמת מוח אנושית כדי להקצות SNPs לא מקודדים לגנים. S-PrediXcan זיהה גנים המקושרים ל-Expression Quantitative Trait Locus (eQTL) הקשורים לשימוש בקנאביס באמצעות מחקר אסוציאציה הכוללת תעתיקים.

Linkage Disequilibrium Score Regression (LDSC) חישב תורשתיות מבוססת SNP ומתאמים גנטיים עם 292 תכונות. ציון פוליגני (PGS) מנתח קשרים שנבדקו בין PGSs שימוש בקנאביס ותכונות קנאביס בתוכנית המחקר של כולנו (AoU).

ניתוחי אסוציאציות של תופעה ומעבדה בקבוצת הביובנק (BioVU) של המרכז הרפואי של אוניברסיטת Vanderbilt בחנו אחריות למצב רפואי וסמנים ביולוגיים מעבדתיים ביחס ל-PGS לשימוש בקנאביס. לשם כך, נעשה שימוש במודלים של רגרסיה לוגיסטית וניתוחי רגישות כדי להסביר את התיווך של הפרעות שימוש בחומרים.

ממצאי המחקר

קבוצת המחקר, שהייתה בעיקר נשים עם גיל ממוצע של 52.8 שנים, סיפקה נתונים על משך החיים והתדירות של השימוש בקנאביס. אמצעי בקרת איכות הבטיחו שלמות SNP, כאשר גורמי אינפלציה של בקרה גנומית מצביעים על ריבוד אוכלוסייה מינימלי. תורשתיות מבוססות SNP הייתה 12.88% עבור שימוש בקנאביס לכל החיים ו-4.12% עבור תדירות השימוש.

שני לוקוסים משמעותיים לשימוש בקנאביס לכל החיים נמצאו בכרומוזומים שלוש ושבע. ה-SNP המשמעותי ביותר, rs11922956, במעלה הזרם של CADM2, שיחזר ממצאים קודמים, בעוד ש-SNP חדש, rs12673181, ליד GRM3, זוהה גם הוא. לגבי תדירות השימוש בקנאביס, rs4856591 ליד CADM2 הראה קשר משמעותי והיה בחוסר שיווי משקל עם rs11922956.

GWAS עבור כל החיים ותדירות השימוש בקנאביס זיהו קשרים משמעותיים עם הגן של cell 93 adhesion molecule 2 (CADM2) וגן מטאבוטרופי לקולטן גלוטמט 3 (GRM3). ניתוחי מחקרים מבוססי-גנים ורחב-תעתיקים זיהו 40 גנים הקשורים לשימוש בקנאביס לכל החיים וארבעה עם תדירות השימוש, כאשר CADM2 הוא הגן החופף היחיד.

נמצאו מתאמים גנטיים עם תכונות בריאות פסיכיאטריות, קוגניטיביות ופיזיות, ובכך מצביעים על חפיפה גנטית חלקית בין משך החיים ותדירות השימוש בקנאביס. נצפו מתאמים גנטיים חיוביים בין שימוש בקנאביס ותכונות אחרות של שימוש בחומרים, כולל CUD.

PGS מנתח קשרים שנבדקו עם תכונות השימוש בקנאביס בקבוצת ה-AoU. שימוש בקנאביס לכל החיים PGS היה קשור באופן משמעותי לשימוש בקנאביס לכל החיים, היומיומי והבעייתי.

בקבוצת BioVU, מחקרי אסוציאציות של תופעה ומעבדה (PheWAS/LabWAS) חשפו קשרים בין שימוש בקנאביס PGS לכל החיים לבין מחלות פסיכיאטריות וזיהומיות שונות. אסוציאציות מסוימות נמשכו גם לאחר פיקוח על CUD והפרעת שימוש בטבק (TUD).

שימוש בקנאביס לכל החיים PGS היה קשור באופן חיובי להפרעות פסיכיאטריות כמו TUD, התמכרות לחומרים, הפרעות מצב רוח, חרדה, דיכאון, הפרעה דו קוטבית ורעיונות התאבדות. נמצאו קשרים חיוביים גם למחלות זיהומיות כמו וירוס הכשל החיסוני האנושי (HIV) ודלקת כבד נגיפית.

נצפו קשרים שליליים עם מחלת צליאק וסמנים ביולוגיים מסוימים בדם. סמנים ביולוגיים חיסוניים כמו לויקוציטים ורכיב משלים 4 (C4) הראו קשרים חיוביים עם שימוש בקנאביס לכל החיים.

מסקנות

המחקר הנוכחי מציג GWASs חדשים לכל החיים ותדירות השימוש בקנאביס בקבוצה אירופאית גדולה. נמצאו קשרים משמעותיים ל-CADM2 וללוקוס חדש ליד GRM3, כאשר שתי התכונות מציגות קורלציות גנטיות עם שימוש בחומרים, כולל CUD. יתר על כן, PGSs הקשורים לפנוטיפים לשימוש בקנאביס חשפו קשרים להפרעות מצב רוח, חרדה, מחלות זיהומיות וסמנים ביולוגיים של תאי דם אדומים.

יחד, ממצאים אלו מדגישים את הגורמים הגנטיים המשפיעים על השימוש בקנאביס והשפעותיו הבריאותיות, ובכך תומכים בערכם של פנוטיפים לשימוש בקנאביס במחקר גנטי.

*הודעה חשובה: medRxiv מפרסם דוחות מדעיים ראשוניים שאינם נבדקים על ידי עמיתים, ולכן אין לראות בהם מכריעים, מנחים פרקטיקה קלינית/התנהגות הקשורה לבריאות, או להתייחס אליהם כאל מידע מבוסס.