כשמונה מיליון אנשים חיים עם סוכרת מסוג 1 (T1D) ברחבי העולם, מצב אוטואימוני כרוני שבו הגוף תוקף והורס את תאי ה-β שלו (מבוטא "ביתא") בלבלב ומייצרים את האינסולין שלו, מה שמוביל למחסור באינסולין. חוסר יכולת לווסת את רמת הסוכר בדם. לא ידוע מדוע הגוף תופס לפתע את תאי ה-β שלו כאויב; קווי ראיות מסוימים מצביעים על כך שגורמים סביבתיים כמו זיהומים ויראליים עשויים לעורר את הופעת ה-T1D, אחרים מציעים שגנטיקה עשויה גם לשחק תפקיד מסוים.
מחקר פורץ דרך של חוקרים במרכז לסוכרת ג'וסלין שופך אור חדש על השינויים הספציפיים שעוברים תאי β בתחילת ה-T1D. הממצאים שלהם-; פורסמו ב ביולוגיה של תא הטבעמציעים דרכים חדשות להתערבויות ממוקדות למצב אוטואימוני כרוני.
בתחום סוכרת סוג 1, המחקר התמקד במידה רבה בהבנת המרכיב החיסוני, אך המחקר שלנו טוען שתא ה-β הוא שחקן משמעותי. הממצאים שלנו מצביעים על כך שתא ה-β יכול ליזום אירועי מפתח אשר לאחר מכן מקדמים את המנגנון האוטואימוני להשתבש. זו גישה של שינוי פרדיגמה".
רוהיט נ. קולקרני, MD, Ph.D., מרגרט א. קונגלטון יו"ר וראש משותף של המדור לביולוגיה של איים וביולוגיה רגנרטיבית במרכז לסוכרת ג'וסלין
בסדרת ניסויים עם תאי β שנלקחו ממודל עכבר של T1D, כמו גם מבני אדם עם T1D מבוסס, קולקרני ועמיתיו הציקו את המפל המורכב של שלבים ביוכימיים הנקראים מסלול איתות השולט על התגובה החיסונית המולדת בתחילתו של T1D. הצוות זיהה מסלול אחד שמשפיע על המאפיינים החיסונים של תאי β, הפועל כמו מתגי בקרה המזהים אותם כידידים או אויבים לגוף. ניתן לדמיין את מתגי הבקרה הללו כתגים זעירים. תג אחד ספציפי בו התמקדו החוקרים – הנקרא N6-methyladenosin (m6A) – ממלא תפקיד חיוני בתגובה של תאי β במהלך הופעת T1D. על ידי התאמת מתגי הבקרה הללו, החוקרים הצליחו להשפיע על רמות חלבון חיוני לאורך מסלול זה, מה שהוביל לעיכוב בולט בהתקדמות המחלה במודל עכבר של T1D.
Dario F. De Jesus MSc, Ph.D., המחבר הראשי של המחקר ושותף מחקר במעבדת Kulkarni, זיהה את האנזים המפתח METTL3 כחיוני לוויסות ההגנה האנטי-ויראלית של תאי β. בשלבים המאוחרים של T1D, כאשר רמות METTL3 היו נמוכות, זה רמז שרמות METTL3 גבוהות יותר מגנות על תאי β מפני תפקוד לקוי. על ידי שיפור ייצור METTL3 במודל העכבר, הצוות עיכב בהצלחה את התקדמות המחלה.
"תגלית זו מרמזת שהתערבויות להגברת רמות METTL3 היא אסטרטגיה פוטנציאלית להגנה על תאי β ולהאטת התקדמות סוכרת מסוג 1", הדגיש דה ז'סוס, שהוא גם מדריך לרפואה בבית הספר לרפואה של הרווארד.
יחד, מספר קווי הראיות הללו מציירים תמונה ברורה יותר של האירועים החיסוניים סביב ההתחלה המסתורית עדיין של T1D, כולל מנגנון חדשני שניתן היה לרתום להגנה על תאי β. הם גם הוכיחו כי לאנזים METTL3 יש פוטנציאל לקדם הישרדות תאי β ותפקוד במהלך התקדמות המחלה.
"זה ראוי לציון שבמסלול הזה יש תרכובות זמינות מסחרית ששימשו בהקשר של מחלות אחרות", אמר קולקרני, שהוא גם פרופסור לרפואה בבית הספר לרפואה של הרווארד. "אמנם מדובר במטרה אחרת, אך זו גישה שהוכחה כעובדת. בין הצעדים הבאים שלנו, נתמקד בזיהוי מולקולות ומסלולים ספציפיים שניתן לרתום לשיפור ההגנה על תא ה-β".
מחברים שותפים כללו את נטלי ק. בראון, לינג שיאו, ג'יאנג הו, גארט פוגרטי, סווים קהרמן וג'ורג'יו בזיל ממרכז הסוכרת ג'וסלין; Zijie Zhang, Jiangbo Wei ו-Chuan He מאוניברסיטת שיקגו; Xiaolu Li, Wei-Jun Qian ומת'יו J. Gaffrey מהמעבדה הלאומית של Pacific Northwest; Tariq M. Rana מאוניברסיטת קליפורניה, סן דייגו; קלייטון מתיוס ומארק א. אטקינסון מהמכללה לרפואה של אוניברסיטת פלורידה; אלווין סי פאוורס מהמרכז הרפואי של אוניברסיטת ונדרבילט; אודרי V. הורה מאוניברסיטת קליפורניה, סן פרנסיסקו; סיראנו דה-פגנון מבית הספר לרפואה בהרווארד; ו-Decio L. Eizirik מ-Université Libre de Bruxelles.
עבודה זו נתמכת על ידי המכון הלאומי לבריאות (מעניקה R01 DK67536, UC4 DK116278, RM1 HG008935 ו-R01 DK122160). חלקים מעבודת ספקטרומטריית המסה בוצעו במעבדה למדעי מולקולריים סביבתיים, Pacific Northwest National Laboratory, מתקן משתמש מדעי לאומי בחסות מחלקת האנרגיה תחת חוזה DE AC05-76RL0 1830. RNK מכירה בתמיכה של הקתדרה המוענקת של מרגרט א. קונגלטון ו-CH הוא חוקר המכון הרפואי של הווארד יוז. DFDJ מכיר בתמיכה ממלגת הפוסט-דוקטורט של Mary K Iacocca Junior, האגודה האמריקאית לסוכרת (מענק #7-21-PDF-140, ו-NIH K99 DK135927).
