לפי המרכז האמריקאי לבקרת מחלות ומניעתן, לפחות 5.8 מיליון אמריקאים חיים כיום עם מחלת אלצהיימר, שהיא הצורה השכיחה ביותר של דמנציה. אין תרופה לאלצהיימר, בין השאר משום שלמדענים אין עדיין הבנה מלאה מה גורם למחלה. אבל מחקר חדש של Scripps Research שופך אור על המניעים המולקולריים שיכולים לתרום להתקדמות אלצהיימר.
במחקר, שפורסם ב מדע מתקדם ב-21 במאי 2024, החוקרים השתמשו בטכניקה חדשה לחקר תאי מוח בודדים חיים שנפגעו ממחלת אלצהיימר. על ידי מדידת הפעילות החשמלית של נוירונים בודדים ורמות החלבון בתוך אותם נוירונים, גילו המדענים מולקולות חדשות הקשורות לאלצהיימר. התקווה היא שהמולקולות הללו יכולות להיות ממוקדות על ידי תרופות לטיפול או להאט את התקדמות המחלה הנוירודגנרטיבית בעתיד.
שיתוף פעולה הדוק בין הפרופסורים של Scripps Research, כולל הנוירולוג הקליני סטיוארט ליפטון, MD, PhD, מומחה החלבונים ג'ון ייטס, III, PhD, והביואינפורמטיקאי ניקולס שורק, PhD, (שהוא גם סגן המנהל והפרופסור המכובד לרפואה כמותית ב-The Translational Genomics מכון המחקר, או TGen) אפשרה למדענים לפתח את ההישג הביוטכנולוגי הזה.
"זה היה מדהים בעיניי שיכולנו לקחת תא אחד, למדוד את הפעילות החשמלית שלו בסדר גודל של מיליונית ממיליונית האמפר, ואז להסתכל על אלפי חלבונים בתוך אותו תא כדי לאפשר לנו למצוא החלבונים המניעים פעילות חשמלית לא תקינה הקשורה לאלצהיימר", אומר הסופר הבכיר ליפטון, שהוא גם פרופסור קרן Step Family Foundation ומנהל שותף של המרכז לתרופות ניווניות ניווניות ב-Scripps Research. "אבל היופי בשיטה הזו הוא שהיא מאפשרת לנו לחשוף מטרות חדשות למחלת אלצהיימר ודמנציות קשורות".
מחקרים קודמים של ליפטון ואחרים הראו כי נוירונים מסוימים הופכים לפעילות יתר במוחם של אנשים עם אלצהיימר, ושולחים אותות חשמליים חזקים או תכופים יותר מהרגיל. עדויות מצביעות על כך שפעילות יתר זו (הידועה גם בשם ריגוש יתר) תורמת לירידה הקוגניטיבית הקשורה לאלצהיימר.
בעבודה החדשה פיתחו ליפטון ועמיתיו מערכת שבה מדענים יכולים לבצע מדידות מדויקות של תאי מוח בודדים ולאחר מכן להשוות את אלו שנפגעו מאלצהיימר עם תאים בריאים. הקבוצה של ליפטון, שפיתחה בעבר שיטות למדידה מדויקת של הפעילות החשמלית של נוירונים, התחברה עם ייטס כדי להשתמש בספקטרומטריית מסה כדי לזהות רמות של למעלה מ-2,250 חלבונים בכל תא עצב. ספקטרומטריית מסה יכולה לזהות ולכמת חלבונים מתאי, אבל ניתוחים אלה נעשו באופן מסורתי על אוספים בתפזורת של תאים. ההתקדמות האחרונה מאפשרת מדידות ברמת תא בודד.
במערכת החדשה, המכונה single cell (sc) Patch-Clamp/Proteomics, צינור זכוכית זעיר מלא בתמיסת מלח משמש כאלקטרודה למדידת הפעילות החשמלית של התא, ולאחר מכן לחלץ את התא למחקרי חלבון עם ספקטרומטר מסה.
גישה זו מאפשרת לנו לחבר הפרעות של פונקציות חשמליות לאירועים מולקולריים בנוירונים, שהוא יישום מרגש של פרוטאומיקה".
ג'ון ייטס, שלישי, דוקטורט, מומחה לחלבונים
המדענים ניתחו את הדפוסים החשמליים ורמות החלבון של כ-150 נוירונים ולאחר מכן השתמשו בכלים חישוביים-;מיושם על ידי Schork-; כדי למצוא קשרים בין ריגוש יתר ורמות חלבון לא תקינות. הם זיהו כמעט 50 חלבונים שהיו נוכחים ברמות גבוהות או נמוכות יותר בתאי אלצהיימר בעלי ריגוש יתר בהשוואה לתאים בריאים.
"חלק מהחלבונים האלה כבר היו ידועים כקשורים לאלצהיימר, אבל רבים לא היו קשורים", אומר ליפטון.
החלבונים היו מעורבים בתפקודים רבים ומגוונים של נוירונים, כולל שליטה באלקטרונים ברדיקלים חופשיים (מאפננים חיזור), חילוף חומרים אנרגטי ודלקת. 15 מהחלבונים בלטו כבעלי רמות גבוהות או נמוכות במיוחד בנוירונים של אלצהיימר, והקבוצה של ליפטון מתכננת מחקרי המשך על חלק מהמולקולות הללו.
הוא גם מתכנן להרחיב את השימוש ב-scPatch-Clamp/Proteomics למסכי תרופות; בודקים אם תרופות פוטנציאליות לאלצהיימר מתקנות גם את ריגוש היתר של נוירונים וגם את רמות החלבון החריגות. הוא מתאם את הממצאים הללו עם ניסויים בקבוצות גדולות יותר של תאי מוח שהתקבלו מחולי אלצהיימר המכונה אורגנואידים מוחיים, או "מיני-מוח".
"תא אחד לא תמיד מספר את כל הסיפור", מסביר ליפטון. "חלק מהתפקוד לקוי באלצהיימר קשור לאופן שבו תאים מקיימים אינטראקציה זה עם זה, כך שאם נוכל לחזור על סוג זה של מחקר במיני אורגנואיד מוח, אנו עשויים לגלות תגליות נוספות."
ליפטון מציין שניתן ליישם שיטה זו על מאמצי גילוי תרופות למחלות נוספות הקשורות למוח.
"גישה חדשה זו לרפואה מותאמת אישית, המבוססת על ביטוי חלבון ופעילות חשמלית של נוירון יחיד של אלצהיימר, עשויה לחולל מהפכה בגילוי תרופות לא רק למחלה זו אלא למחלות נוירולוגיות אחרות, שפיגרה הרבה מאחורי תחומים טיפוליים אחרים", הוא מוסיף.
בנוסף לליפטון וייטס, מחברי המחקר, "טלאי טלאי יחיד/פרוטאומי של מחלת אלצהיימר אנושית נוירונים מעוררים שמקורם ב-iPSC לעומת בקרות פרא איזוגניות מצביעות על סיבתיות ויעדים טיפוליים חדשים", הן Swagata Ghatak, Jolene K. דידריך, מריה טלנטובה, הנרי סקוט, Meetal Sharma ומתיו אלברטול ממחקר Scripps; וניוודיטה בהדרה וניקולס ג'יי שורק מהמכון לחקר הגנום התרגום (לפרופסור שורק יש מינוי משותף ב-Scripps Research).
עבודה זו נתמכה על ידי מימון מהמכונים הלאומיים לבריאות (R01 AG056259, R35 AG071734, RF1 AG057409, R56 AG065372, R01 DA048882, DP1 DA041722, F32 U031815, R011MH2, R011MH2, R011MH2, R011MH2, R011MH2, R011MH2 64706, U19 AG023122, U19 AG065169 ו-U24 AG078753).
