מחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת Proceedings of the National Academy of Sciences הציג מפה אנטיגנית של גרסאות נגיף קורונה 2 (SARS-CoV-2) של תסמונת נשימה חריפה המורכבת מסרה של אוגרים.
מגיפת מחלת הנגיף 2019 (COVID-19) גרמה ליותר מ-775 מיליון מקרים ולמעלה מ-7 מיליון מקרי מוות ברחבי העולם. החיסון הפחית באופן משמעותי את עומס המחלה ואת שיעורי התמותה. עם זאת, השונות האנטיגני של SARS-CoV-2 עקב תחליפים בחלבון הספייק שלו גרמה להתחמקות מנוגדנים מנטרלים הנגרמות על ידי חיסון או זיהום.
גרסאות SARS-CoV-2 Omicron מציגות בריחה חיסונית חזקה ביחס לגרסאות קודמות, מה שהוביל לפיתוח חיסונים דו ערכיים המכילים אנטיגנים נוספים. המאמצים הראשוניים לעקוב אחר האבולוציה האנטיגנית של SARS-CoV-2 הסתמכו על זיהום ראשוני או סרחי חיסון של בני אדם. עם זאת, השימוש בסרה של זיהום ראשוני נעשה קשה יותר ויותר.
המפה האנטיגנית נבנתה באמצעות חבילת Racmacs, מה שמבטיח חוסן בפני נתונים חסרים ורעש.
מחקר: קרטוגרפיה אנטיגני באמצעות סרת אוגרים ספציפית לווריאציות חושפת שונות אנטיגני משמעותית בין תת-וריאנטים של Omicron. קרדיט תמונה: Lightspring / Shutterstock
המחקר והממצאים
במחקר הנוכחי, החוקרים בנו את המפה האנטיגנית של גרסאות SARS-CoV-2 באמצעות סרה של אוגרים. ראשית, נקבות אוגרים סוריות נדבקו ב-SARS-CoV-2 B.1, Alpha, Beta, Delta, Omicron BA.1, BA.2, BA.2.12, BA.5 ו-XBB.2, ו-B מהונדס. גרסה אחת עם החלפת E484K (B.1+E484K). אוגרים נדבקו פעמיים כדי להגביר את נטרול הסרום. סרה נאספו שבועיים לאחר ההדבקה השנייה.
חוץ מזה, נעשה שימוש בסרה של בני אדם לא מחוסנים שנדבקו ב-D614G, אלפא או בטא כדי לבחון האם דפוסי התגובתיות בסרה של אוגרים דומים לאלו שבסרה של בני אדם. הסרה עבר טיטרציה על ידי בדיקת נטרול הפחתת פלאק על תאי Vero E6 כנגד מבודדים חיים שונים של SARS-CoV-2. לכל האוגרים היו טיטר נוגדנים גבוה, ולאלו שנדבקו באותו בידוד היו דפוסי תגובתיות אחידים.
טיטרים בין בידודים BA.4 ו-BA.5 ושני הבידודים BA.2 היו דומים. סרה מאלה שנדבקו בווריאציות פרה-אומיקרון היו לפחות תגובתיות לכל וריאנט לא-הומולוגי פרה-אומיקרון. טיטרים של סרה פרה-אומיקרון היו נמוכים יותר מול גרסאות Omicron BA.1, BA.2 ו-BA.4/5. סרחי D614G לא היו תגובתיים או בעלי טיטר נמוך כנגד גרסאות Omicron BN.1.3.1, BQ.1.18, XBB.2 ו-BF.7.
מפה אנטיגני המציגה קשרים אנטיגנים בין גרסאות SARS-CoV-2 וסרה. המרחקים בין כל וריאנט לסרום תואמים לשינוי הקיפול לטיטר המקסימלי עבור כל סרום. וירוסים מוצגים כעיגולים, סרה כריבועים, כאשר הסרה נצבעת בצבע הגרסה ההומולוגית שלהם (כחול: D614G, ירוק: אלפא, צהוב כהה: בטא, כתום: דלתא, ירוק-כחול: מו, ציאן: B.1 +E484K, אדום: BA.1, סחלב: BA.2 (2×, זה על גבי זה), ורוד: BA.4 ו-BA.5, אוקר: BQ.1.18, חום: BF.7, ירוק ים : XBB.2, אור-סחלב: BN.1.3.1, כחול כהה: EG.4.1, צהוב: JN.1). אורך הצד של כל ריבוע רשת מתאים לדילול סרום כפול במבחן הנטרול. סיבוב המפה הוא שרירותי ומכוון כאן כך שיתאים למפות שפורסמו בעבר.
סרה של Omicron הראתה כיטרים לא ניתנים לזיהוי או נמוכים כנגד גרסאות פרה-אומיקרון. חוץ מזה, סרה BA.1 ו-BA.2 הראו תגובתיות כנגד BA.2 ו-BA.1, בהתאמה, אך היו בעלי טיטר נמוך או בלתי ניתן לזיהוי כנגד Omicron JN.1, EG.5.1, XBB.2, BN.1.3.1 , BQ.1.18 ו-BF.7 גרסאות. לסרה BA.5 היו טיטרים גבוהים נגד גרסאות BQ.1.18, BA.5, BF.7, EG.5.1 ו-XBB.2 אך לא נגד JN.1, BA.1, BN.1.3.1 או BA. 2.
Sera XBB.2 הציג טיטר גבוה כנגד וריאנט XBB.2 ההומולוגי, עם תגובתיות מסוימת כנגד JN.1, BA.5 ו-EG.5.1. הטיטרים הגולמיים והשינויים בקיפול הראו מרחק אנטיגני משמעותי בין גרסאות Omicron ו-Pre-Omicron. יתרה מכך, המגוון האנטיגני היה גבוה במידה ניכרת בקרב גרסאות Omicron.
המפה האנטיגנית הראתה שתת-וריאנטים רבים של Omicron נבדלים זה מזה מבחינה אנטיגני באותה מידה שסוג הבר הוא מ-Omicron BA.1, מה שמדגיש את המגוון המשמעותי בין תת-שורי האומיקרון.
הצוות פיתח מפה אנטיגנית של טיטרים וציין מקבץ של גרסאות טרום-אומיקרון ומקבץ רופף של גרסאות אומיקרון. המרחק האנטיגני בין גרסאות Omicron היה כמעט דומה לזה שבין BA.1 ו-Pre-Omicron. BQ.1.18, BF.7 ו-BA.4/5 יצרו מקבץ קרוב יחסית.
גרסת JN.1 הייתה הרחוקה ביותר מזן D614G וממוקמת במרחק מגרסאות EG.5.1 ו-XBB.2. מעניין לציין כי ל-JN.1 ול-BN.1.3.1 היה דמיון אנטיגני קרוב. יש לציין שהמרחקים האנטיגנים הגדולים יותר נבעו מהכללת טיטרציות כנגד XBB.2, BA.1, BA.2 ו-BA.5, שכן ההכללה שלהם גרמה לווריאציות של Omicron להתקבץ מקרוב. משמעות הדבר היא שסרה של Omicron (לא סרה פרה-אומיקרון) נדרשה לזהות את ההבדלים בין גרסאות Omicron.
ממצאי המחקר הושוו למפות אנטיגניות קודמות, והדגישו הבדלים במיקום של תת-וריאנטים מסוימים של Omicron.
הצוות גם חקר את הסוג והמספר המינימלי של סרה הדרושים לטריאנגולציה מתאימה של המפה האנטיגני. ניתוח זה לא כלל טיטרציות בין סרה XBB.2 ו-BA.5 וגרסאות JN.1, EG.5.1, BN.1.3.1, XBB.2, BQ.1.18 ו-BF.7. מפות אנטיגניות נוצרו משילובים של תת-דגימה אקראית של קבוצות סרום וסרום. קבוצות סרום BA.1 ו-BA.2 נדרשו למיקום הולם של גרסאות Omicron ולכן נכללו תמיד.
תת-דגימה מקבוצות סרום פרה-אומיקרון הניבה מפות אנטיגניות דומות לזו שנבנתה מכל הסרום. עם זאת, הפחתת מספר הסרום לקבוצת סרום השפיעה לרעה על טופולוגיית המפה, אם כי ניתן היה להפחית את מספר קבוצות הסרום הטרום-אומיקרון. לבסוף, השוואה של טיטרים בין סרה של אוגר לבני אדם גילתה שהטיטרים בסרת אוגרים היו גבוהים יותר בגודלם, עם פחות שינוי קיפול וטופולוגיה קומפקטית יותר.
מסקנות
יחד, המחקר המחיש מפה אנטיגני של גרסאות SARS-CoV-2 באמצעות סרת אוגרים, וחשפה את התקבצות של גרסאות טרום-אומיקרון ואת המיקום המובהק של גרסאות Omicron. גרסת Omicron JN.1 הייתה הרחוקה ביותר מזן D614G. מפה אנטיגני זו הייתה דומה למפה שדווחה בעבר שנבנתה מסרה של אוגרים, אם כי עם כמה הבדלים. בסך הכל, הממצאים מדגישים את התועלת וההתאמה של סרת אוגרים חד-ספציפיים.
המחקר מציין מגבלות פוטנציאליות, לרבות שונות בתגובות אינדיבידואליות והשפעת אסטרטגיית החיסון ה-prime-boost על הספציפיות והזיקה של נוגדנים.
