מחקר גדול של חוקרים בסטנפורד רפואה מצא כי הסיכון לסרטני דם שניוניים לאחר טיפול בתאי CAR-T -; טיפול סרטן מבוסס תאים שהתפוצץ במקום ב-2017 כטיפול בסרטן דם בלתי פתיר -; נמוך, למרות אזהרת מנהל המזון והתרופות.
בנובמבר 2023, ה-FDA פרסם אזהרה לגבי סיכון לסרטן משני -; במיוחד סרטן דם -; שעשויים להיות קשורים לטיפול בתאי CAR-T. לאזהרה קדמה גל הגואה של דאגה בעקבות דיווחים על חולים שאובחנו עם סרטן תאי T שאינם קשורים לסרטן שבו טופלו.
עם זאת, המחקר של למעלה מ-700 חולים שטופלו ב-Stanford Health Care הצביע על כך שהסיכון נמוך -; בסביבות 6.5% בשלוש השנים שלאחר הטיפול. במקרה היחיד של סרטן משני קטלני של תאי T, חוקרים מצאו שזה נובע ככל הנראה מהדיכוי החיסוני שנגרם על ידי טיפול בתאי CAR-T, ולא מתאי CAR-T. מערכת החיסון הנפגעת אפשרה לתאי סרטן קיימים, אך לא זוהו קודם לכן, לצמוח בצורה נפיצה בחולה.
רצינו להבין את המקרה האחד הנדיר הזה, אז ניתחנו את כל החולים שטופלו בטיפול בתאי CAR-T בסטנפורד ברוחב רחב וחקרנו את המקרה הבודד הזה לעומק יוצא דופן. השווינו רמות חלבון, רצפי RNA ו-DNA מתאי בודדים על פני מספר רקמות ונקודות זמן כדי לקבוע שהטיפול לא הכניס את הלימפומה לחולה זה; במקום זה כבר התבשל בגופם ברמות נמוכות מאוד".
אש עליזאדה, MD, PhD, פרופסור לרפואה
מסקנות המחקר עשויות להקל על כמה חששות שהתעוררו בעקבות אזהרת "הקופסה השחורה" של ה-FDA -; קופסה בולטת על תוויות תרופות המזהירה מפני תופעות לוואי מסוכנות. עם זאת, חשוב יותר, זה עשוי לעזור לחוקרים ולקלינאים לזהות מקבלי טיפול פוטנציאליים בתאי CAR-T שנמצאים בסיכון מוגבר לסרטן משני. למרות שסביר שמטופלים אלה לא יוותרו על טיפול שעלול להציל חיים כדי למנוע סיכון קטן לסרטן עתידי, ניתן יהיה לעקוב אחריהם מקרוב יותר לאחר קבלת הטיפול או לעבור בדיקה יסודית לאיתור סוגי סרטן אחרים לפני התחלת טיפול בתאי CAR-T.
עליזאדה, שהיא פרופסור משפחת מוג'דאם ומנהיגת התכנית לגנומיקה סרטן במכון הסרטן בסטנפורד, ודיוויד מיקלוש, MD, PhD, פרופסור לרפואה ומנהל השתלות מח עצם וטיפול תאי, הם המחברים הבכירים של המחקר , שיפורסם ב-13 ביוני ב כתב העת לרפואה של ניו אינגלנד. פוסט-דוקטורט מארק המילטון, MD, PhD; Takeshi Sugio, MD, PhD; וטרוי Noordenbos, MD, PhD הם הכותבים הראשיים של המחקר.
הבעיה בטיפול בסרטן
הרעיון של טיפול בסרטן הגורם לסוגי סרטן אחרים אינו חדש. טיפולי הכימותרפיה וההקרנות שהם סטנדרטיים לסוגים רבים של סרטן עלולים לגרום למוטציות גנטיות בתאים בריאים בעבר, שגורמות להם להתעלם ממעקות הבטיחות הביולוגיים שנועדו לשמור על חלוקת התאים.
בטיפול בתאי CAR-T, תאי חיסון הנקראים תאי T מבודדים מהמטופל ומהונדסים גנטית כדי לחפש ולהרוג תאים סרטניים בצורה יעילה יותר. לשם כך, החוקרים מכניסים גן בהתאמה אישית ל-DNA של תאי T. גן זה מקודד הוראות לחלבון הנקרא קולטן אנטיגן כימרי המזהה ונקשר לתאים סרטניים; כאשר החלבון מיוצר על ידי תאי T ומודבק על פני השטח שלהם, הם הופכים למכונות יעילות להרוג סרטן.
כאשר החוקרים תכננו את הטיפול, הם השתמשו באסטרטגיות של הנדסה גנטית כדי להבטיח שהגן שהוכנס בדרך כלל לא ישבש את התפקודים התאיים הרגילים. אבל אם הגן של החלבון החדש מוחדר בטעות לגנום, הוא עלול להשבית או לשנות גנים המעורבים במסלולי מפתח תאיים כמו אלה השולטים בצמיחת תאים. אם זה קורה, תאי ה-T שנועדו לרפא עלולים להפוך לסרטניים במקום זאת.
לאחר שה-FDA הכריז בנובמבר שהוא חוקר את הסיכון לסרטן משני, מיקלוש ועמיתיו הבינו שהביובנק הגדול של דגימות רקמות ודם של סטנפורד מדיסין מאנשים המקבלים טיפול בתאי CAR-T יכול להכיל תשובות חיוניות, הן לגבי הסיכון היחסי והן האם אלה סרטן נוצר מתאי T שעברו מניפולציות. הם שיתפו פעולה עם חוקרים במעבדה של עליזאדה כדי לערוך מבט מעמיק על רצפי ה-DNA, מסרי ה-RNA (הנותנים הצצה לחלבונים שתא מייצר) והחלבונים בדגימות.
החוקרים ניתחו את התוצאות עבור 724 אנשים שטופלו בטיפול בתאי CAR-T ב-Stanford Health Care בין השנים 2016 ל-2024. בקרב אותם אנשים, השכיחות של סרטן דם שניוני התקרבה ל-6.5% בחציון של שלוש שנות מעקב, כלומר דומה בערך לחולים שעברו השתלת תאי גזע ולא טיפול בתאי CAR-T לטיפול בסרטן שלהם. רק אדם אחד התפתח במהירות ומת מסרטן תאי T שנקרא לימפומה של תאי T זמן קצר לאחר טיפול בתאי CAR-T.
החוקרים השתמשו בניתוחים מולקולריים, תאיים וגנטיים -; כולל מספר טכניקות פרופיל גנטי חדשניות שפותחו במעבדה של עליזאדה -; להשוות את כל הגידולים של 724 החולים, תאי ה-CAR-T שלהם והתאים הבריאים שלהם במספר נקודות זמן לפני ואחרי טיפול בתאי CAR-T.
"זה היה מאמץ מטורף של המחברים הראשונים של המחקר, שעבדו בקדחתנות כצוות מרגע לפני חג ההודיה ועד חג המולד", אמרה אליזדה.
הניתוח לא מצא ראיות לכך שתאי ה-T האחראים לסרטן השני של החולה היו תאי ה-T שהונדסו לטיפול בתאי CAR-T -; הם היו שונים מבחינה מולקולרית וגנטית. עם זאת, שתי הקבוצות של תאי T נדבקו בנגיף הידוע כממלא תפקיד בהתפתחות סרטן. יתר על כן, לחולה היה היסטוריה של מחלה אוטואימונית בשנים שקדמו לאבחון הסרטן הראשון.
ממצאי המחקר מצביעים על כך שסוגי סרטן שניוניים המתעוררים לאחר טיפול בתאי CAR-T עשויים לנבוע מדיכוי חיסוני בסיסי או מתופעות הלוואי של הטיפול, ולא מהחדרה שגויה של הגן לקולטן האנטיגן הכימרי במהלך ההנדסה הגנטית של תאי T. .
"תוצאות אלו עשויות לסייע לחוקרים להתמקד בדיכוי החיסון שיכול להקדים ולעיתים קרובות לאחר טיפול בתאי CAR-T", אמר מיקלוש. "ההבנה כיצד היא תורמת לסיכון לסרטן חשובה במיוחד מכיוון שתחום תאי ה-CAR-T משתנה מטיפול בסרטן דם בסיכון גבוה, עמיד להפרעות בסיכון נמוך יותר, אך חשוב מבחינה קלינית, כולל מחלות אוטואימוניות."
"מחקר זה יכול לשמש תוכנית ללכוד ולאפיין את התוצאות של טיפולי CAR-T כדי שנוכל לפתח הבנה ברורה מאוד של הסיכונים והיתרונות שלהם", אמרה אליזדה. "אלה טיפולים מצילי חיים שמגיעים עם סיכון נמוך מאוד לסרטן משני. האתגר טמון באיך לחזות אילו מטופלים נמצאים בסיכון גבוה יותר, ולמה".
המחקר מומן על ידי המכון הלאומי לבריאות (מענקים R01CA233975, NCI P01 CA049605), האגודה ללוקמיה ולימפומה, קרן Lymph&Co, קרן וירג'יניה ו-DK לודוויג לחקר הסרטן, עפיפונים-גילעד וביוטכנולוגיות אדפטיבית.
