תשעים אחוז ממקרי המוות מסרטן נובעים מהתפשטות הסרטן, ולא מסיבוכים מהגידול המקורי. לפיכך, כבר למעלה מ-50 שנה, מדענים נמצאים בחיפוש אחר אילו מוטציות ממאירות בתוך הגידול מאפשרות לתאים סוררים להתנתק מהגידול הראשוני ולעבור דרך זרם הדם ומערכת הלימפה כדי לשלוח גרורות בכל הגוף.
אבל מחקר חדש מצביע על כך שהתעלמו ממנגנון חלופי – מוטציות חמקמקות המניעות גרורות אולי לא מתפתחות בתוך ה-DNA המעוות של הגידולים עצמם, אלא בתוך ה-DNA הרגיל והתורשתי של המטופל. הממצאים, שפורסמו ב תָאמספקים עדות ראשונה לנטייה גנטית לגרורות של סרטן השד, עם השלכות קליניות מרחיקות לכת, כולל טיפול פוטנציאלי שיכול למנוע זאת.
גרורות אנו מאמינים שהיא, לפחות בחלקה, הפרעה תורשתית. כל כך התמקדנו בתאי הסרטן, ה'זרעים', שהתעלמנו מקו הנבט-;'האדמה'. עכשיו ברור שההתמקדות בקרקע היא קריטית".
Sohail Tavazoie, הפרופסור של ליאון הס ברוקפלר
שורש הבעיה
למרות שמדענים חקרו בקפדנות גרורות במשך עשרות שנים, רצף גנומי נרחב של גידולים גרורתיים התרוקן. גידולי חולה מלאים בגנים שעברו מוטציה, אך אף אחד מהם לא הוכח כגורם ספציפי לגרורות. "לכן, שיערנו במקום זאת שאולי הגנטיקה של המארח עצמו, לא הגידול, מספקת את המוטציות הללו", אומר טבאזואי.
למעשה, Tavazoie ועמיתיו הוכיחו בעבר כי אללים שונים של קו הנבט של APOE יכולים לשפר או לדכא גרורות של מלנומה. כדי לברר אם גרורות של סרטן השד פועלות באופן דומה, מעבדת Tavazoie התעמקה בגנטיקה האנושית עם קבוצות חולות גדולות ממספר מדינות.
וריאנט נפוץ של הגן PCSK9 משך מיד את תשומת לבם. וריאנט גן זה קיים בקווי הנבט של 70 אחוז מהנשים הלבנות, היה קשור להישרדות מופחתת של סרטן השד. וכשהצוות הנדס עכברים עם צורת הגרסה הרלוונטית של PCSK9 אנושי, שיעור הגרורות עלה. עמיתים מאוניברסיטת לונד בשבדיה אימתו את התוצאות הללו עם ניתוח של קבוצה סקנדינבית גדולה של חולות סרטן שד בשלב מוקדם. הממצאים שלהם היו בולטים: חולים עם וריאנט PCSK9 עמדו בפני סיכון של 22 אחוז לגרורות תוך 15 שנים, בהשוואה לסיכון של 2 אחוז בקרב אלו שאין להם.
"התוצאות שלנו מדגישות את החשיבות של שיתוף פעולה בינלאומי, שבהגדרתו מערב חוקרים וקבוצות מטופלים ממספר מדינות", אומר וונבין מיי, עמית בוגר במעבדה של Tavazoie ומחבר ראשי במאמר. "יתר על כן, זה מדגים עד כמה הגנטיקה האנושית הפכה לעוצמתית. עם טכנולוגיות חדשות המשלבות ניתוח חישובי עם מודלים ניסיוניים, אנחנו נמצאים בעידן נהדר לענות על שאלות קשות".
חופרים לעומק
המחקר, שמומן על ידי קרן משפחת הס והמכון הלאומי לסרטן, שופך אור גם על האופן שבו וריאנט PCSK9 מניע גרורות. על ידי פירוק קולטן LRP1 על תאים סרטניים, נראה שהווריאציה משחררת מפל של הפעלת גנים אידיאלית להתחלות גרורתית. מעניין לציין שעבודה קודמת של המעבדה על מלנומה גילתה שהאללים של APOE שמקדמים או מדכאים גרורות פועלים גם על LRP1. "זה מדהים שבשני סוגי סרטן שונים, מנגנון הגרורות מתכנס לקולטן האחד הזה", אומר Tavazoie. עבודה עתידית מהמעבדה תתמקד בתפקיד עקבי באופן מחשיד של LRP1 בגרורות.
למרות העדויות הקושרות כעת את וריאנט PCSK9 למחלה גרורתית, Tavazoie מבהירה שאין להיבהל חולים עם וריאנט זה. הנתונים מצביעים על כך שלמטופלים עם הווריאציה יש סיכון של 22 אחוז לגרורות, בהשוואה לסיכון של 2 אחוז ללא הווריאציה. "רוב המטופלות עם סרטן שד בשלבים מוקדמים, המכילים אף אחת מהווריאציות, עדיין לא יפתחו גרורות", הוא אומר.
אבל כעת הוא אופטימי לגבי האפשרות להפחית את המחלה הגרורתית בקרב 22 האחוזים הפחות ברי מזל. המחקר הנוכחי כולל עבודה מקדימה המציעה שניתן לדכא את וריאנט PCSK9 עם נוגדן שחוסם את הפעילות של PCSK9 שכבר אושר לכולסטרול גבוה. "זוהי תרופה בטוחה ונסבלת היטב", אומר Tavazoie, תוך שהוא מזהיר כי יהיה צורך בניסויים קליניים כדי להוכיח את יעילותה בסרטן. "התקווה שלנו היא שמטופלים בסיכון גבוה עם וריאנט זה יוכלו יום אחד להיות מטופלים באופן יזום, ולהפחית את הסיכויים שלהם לגרורות על ידי מיקוד לאותות הספציפיים המביאים לתוצאה זו."
