עיכוב של חלבון איתות חיסוני בשם TLR7 עשוי לסייע בשימור שכבת ההגנה המקיפה את סיבי העצבים במוח במהלך מחלת אלצהיימר והזדקנות רגילה, כך עולה ממחקר שהובילו חוקרים מ-Weill Cornell Medicine.
רוב סיבי העצבים בבעלי חוליות עטופים במעטפות העשויות ברובן מחלבון בשם מיאלין, המגן על הסיבים ומשפר מאוד את היעילות של הולכת האותות שלהם. הרס מעטפת המיאלין – דה-מיאלינציה – יכול להתרחש בהקשר של דלקת מוחית ויכול להוביל לבעיות קוגניטיביות, תנועה ובעיות נוירולוגיות אחרות. התופעה נראית בטרשת נפוצה (MS), אלצהיימר, פרקינסון ומצבים נוירולוגיים אחרים, וכן בהזדקנות רגילה.
הפרעות הקשורות לדמיאלינציה מראים לעתים קרובות הבדלים בין המינים, ובמחקר, שפורסם ב-28 בנובמבר ב-Science, החוקרים חיפשו מנגנונים בסיסיים של דה-מיאלינציה שעשויים לעזור להסביר את ההבדלים הללו. הניסויים שלהם במודלים של עכברים של אלצהיימר חשפו את TLR7 כמניע לדמיאלינציה דלקתית במיוחד אצל זכרים, אך גם הראו שהסרה או עיכוב של חלבון חיסוני זה יכול להגן מפני דה-מיאלינציה אצל זכרים ונקבות כאחד.
לממצאים שלנו יש השלכות קליניות פוטנציאליות, ומדגישים את הצורך לשקול הבדלים בין המינים במחקרים על מחלות נוירולוגיות מוטות מין כמו אלצהיימר".
ד"ר לי גן, מחברת המחקר הבכירה, מנהלת המכון לחקר מחלות אלצהיימר הלן ורוברט אפל והפרופסור המובחן ברטון פ' וג'ודית ב' רזניק למחלות ניווניות במשפחת Feil למחקר המוח והנפש, וייל קורנל לרפואה
המחברת הראשונה של המחקר היא ד"ר קלואי לופז-לי, עמיתת מחקר בתר-דוקטורט במעבדת גן.
כמעט שני שלישים מחולי אלצהיימר הן נשים, והעובדה שנשים בממוצע חיות יותר מגברים אינה מסבירה את הפער הזה במלואו. נשים גם מהוות כמעט ארבע חמישיות מהמקרים של טרשת נפוצה, שבהם דה-מיאלינציה בולטת מאוד. מחלת פרקינסון, לעומת זאת, כוללת דה-מיאלינציה אך פוגעת בעיקר בגברים. המנגנונים הבסיסיים להבדלים בין המינים הללו לא היו ידועים במידה רבה.
במחקר, החוקרים הראו כי בעכברים מבוגרים יותר, נקבות חשופות יותר מזכרים לצורה כימית של דה-מיאלינציה – המראה דה-מיאלינציה חמורה יותר והפרעות בתנועה – בעוד עכברים צעירים מראים השפעות קלות יותר ללא הבדל בין המינים. באמצעות מודל עכבר מיוחד המיועד לחקר תרומות של הורמוני מין לעומת כרומוזומי מין, הצוות פירט שינויים בגנים בתאי מוח שונים, כמו בתאים מייצרים מיאלין הנקראים אוליגודנדרוציטים, לפני, במהלך ואחרי דה-מיאלינציה. שינויים אלו היו עקביים עם הבדלי הדמיילינציה שנצפו, כאשר הורמוני המין וכרומוזומי המין ממלאים תפקידים שונים. החוקרים הבחינו בקיומם של מנגנונים מרובים מוטים למין המסבירים את הפגיעות הנשית לדמיאלינציה במודל זה, כולל ספיגה חזקה יותר של מיאלין על ידי תאי חיסון זכריים, בעוד אובדן מיאלין רב יותר אצל נשים.
בשלב הבא בחנו המדענים דה-מיילינציה בעכברים שהונדסו לפיתוח הצטברות לא תקינה של חלבון טאו בתאי המוח, בשילוב עם וריאנט הגן APOE4 – גורם סיכון גנטי מרכזי לאלצהיימר. הם גילו שעכברים זכרים הפגינו דה-מיאלינציה גרועה יותר ותגובות דלקתיות מוגברות, כולל תגובות אינטרפרון המשמשות בדרך כלל את הגוף כדי להילחם בזיהומים.
"היחסים בין מין ביולוגי ופגיעות למחלות הינם בעלי ניואנסים עמוקים – עד שלא נחשף את המנגנונים העומדים בבסיס הקשרים הללו, איננו יכולים להבין עד הסוף מחלות כאלה", אמרה ד"ר לופז-לי.
החוקרים עקבו בסופו של דבר אחר תגובות האינטרפרון המוטות לזכר ל-TLR7, גן הממוקם על כרומוזום X. מחיקת הגן TLR7 ביטלה את תגובת האינטרפרון העודפת בעכברים זכרים מבוגרים והפחיתה דה-מיאלינציה הנגרמת כימית וחוסר תפקוד מוטורי קשור הן בזכרים והן בנקבות. בנוסף, תרכובת המעכבת פעילות TLR7 הפחיתה דה-מיילינציה והגנה מפני שיתוק גפיים אחוריים המושרה על ידי טאו במודל עכבר אחר עם אגרגטים של חלבון טאו מקושרים ל-AD.
ממצאים אלה מדגישים את התפקיד הקריטי של TLR7 ב-demyelination מוטה למין ומציעים שעיכוב TLR7 יכול להיות אסטרטגיה מבטיחה למניעת demyelination באלצהיימר ואולי הפרעות מוח אחרות. צוות המחקר עובד כעת על פיתוח מעכב TLR7 חדיר יותר למוח להמשך בדיקות, אמר ד"ר גן.
באופן רחב יותר, חוקרים מאמינים כי ההבנה המעמיקה יותר של הבדלי המינים במנגנוני המחלה פותחת אפיקים חדשים ומלהיבים לפיתוח טיפולים ממוקדים ומותאמים אישית לשני המינים.
