מאמר שפורסם ב כתב העת Faseb מתאר מחקר ברזילאי המנתח את המתאם בין שני תהליכי ויסות מטבוליזם אנרגיה מרכזיים: ספיגה ושחרור של יוני סידן על ידי המיטוכונדריה, האברונים המייצרים אנרגיה לתאים; ואוטופגיה הנגרמת על ידי הגבלת קלוריות. אוטופגיה מתרחשת כאשר תאים מתפרקים ומשתמשים מחדש בציטופלזמה שלהם.
המחקר נערך במרכז למחקר על תהליכי חיזור בביו-רפואה (Redoxome), מרכז מחקר, חדשנות והפצה (RIDC) הממומן על ידי FAPESP ומתארח על ידי המכון לכימיה של אוניברסיטת סאו פאולו (IQ-USP).
החוקרים של Redoxome, בראשות אלישיה קוואלטובסקי, פרופסור ב-IQ-USP, הראו שהחלבון NCLX, הטרנספורטר האחראי על פליטת יוני סידן, הוא צומת רגולטורית מרכזי המשלב מיטוכונדריה, בקרת אוטופגיה על ידי יוני סידן ותגובות תאי לזמינות של חומרים מזינים, ובכך. ביסוס הקשר בין אוטופגיה לסידן מיטוכונדריאלי.
"הממצאים שלנו חשובים בגלל הקשר הזה בין תהליכים. גם המיטוכונדריה וגם האוטופגיה מעורבים בחילוף החומרים, אז הגיוני שהם קשורים. חוקרים בביולוגיה תאית נוטים לראות דברים בנפרד, אבל אנחנו צריכים לזכור את זה בתאים תהליך אחד תלוי ומווסת את השני למרות שהמחקר היה מדע בסיסי, מה שעשוי להיראות מופשט במקצת, ידע זה בהחלט יהיה שימושי כדי לסייע בפיתוח מטרות לטיפול במחלות שונות", אמר ויטור דה מירנדה ראמוס, חבר בארגון. צוות Redoxome והמחבר הראשון של המאמר.
ראמוס ערך חלק מהמחקר בזמן שעבד במעבדתו של ויקטור קורולצ'וק באוניברסיטת ניוקאסל בבריטניה, בתמיכת FAPESP באמצעות התמחות מחקר בחו"ל (BEPE).
בנוסף לייצור אנרגיה לתאים, המיטוכונדריה משתתפות ישירות במספר מסלולי ויסות תאים רגישים לסידן, הודות ליכולתן לספוג ולשחרר יוני סידן. ספיגת יוני סידן במיטוכונדריה מתווכת על ידי קומפלקס יוני-פורטר של יוני סידן המיטוכונדריאלי. NCLX, המיטוכונדריאלי Na+/לי+/Ca2+ מחליף, משחרר יוני סידן מהמטריצה המיטוכונדריאלית לחלל שבין הממברנה הפנימית והחיצונית בתמורה ליוני נתרן.
סידן משפיע כמעט על כל ההיבטים של החיים התאיים. יוני סידן הם שליחים שניים ידועים באיתות מטבולי ומשחקים תפקיד חשוב בוויסות האוטופגיה.
מיחזור תאים
אוטופגיה, תהליך שנשמר מאוד על ידי האבולוציה, מורכב מהשפלה ומיחזור של רכיבי תאים במטרה העיקרית לשמור על הומאוסטזיס תאי. מכיוון שהוא מסיר אלמנטים לא רצויים ומקדם זמינות של חומרים מזינים, הוא הכרחי לבקרת איכות, חידוש רקמות וויסות מטבולי.
בנוסף לפונקציות הבסיסיות שלה, אוטופגיה מופעלת בתגובה לירידה בזמינות התזונה ונחשבת לאחד המנגנונים האחראים ליתרונות של הגבלת קלוריות.
במחקר, כנקודת מוצא לחקירתם של הקשר בין הובלת סידן המיטוכונדריאלית ואוטופגיה, החוקרים הגישו לעכברים לארבעה חודשים של הגבלת קלוריות ומצאו שהמיטוכונדריה בכבד שלהם מכילה רמות גבוהות יותר של NCLX מאשר דגימות מעכברים שניזונו בתזונה בלתי מוגבלת. . לאחר מכן הם השתמשו בתאי כבד מתורבתים כדי ליצור מודלים שחיקו הגבלת קלוריות ושוב ראו עלייה בביטוי NCLX.
מַנגָנוֹן
לאחר ביצוע מדידות בשלבים שונים של תהליך האוטופגיה, החוקרים גילו שפעילות NCLX השפיעה על השלבים הראשוניים בתהליך. באוטופגיה, רכיבי תאים מסודרים על ידי אוטופגוזומים (שלפוחיות הבולעות את החומר המיועד לפירוק) ואלה בתורם מתמזגים עם ליזוזומים כדי לקדם את עיכול האברונים או החלבונים. הנתונים שהתקבלו במחקר הובילו את החוקרים למסקנה ששינויים בסידן התוך תאי כתוצאה מהשבתת NCLX הפריעו להיווצרות אוטופגוזומים, ופגעו בשלבים הראשוניים של האוטופגיה.
בניגוד לציפיות, החוקרים מצאו גם שעיכוב NCLX לא השפיע על ייצור המיטוכונדריאלי של אדנוזין טריפוספט (ATP, המולקולה המספקת אנרגיה לתאים) או חלבון קינאז מופעל על ידי AMP (AMPK), שגדל כאשר אנרגיית התא יורדת.
ויסות האוטופגיה על ידי NCLX מתרחש באמצעות סידן תאי ללא תלות במסלול AMPK."
אלישיה קובלטובסקי, פרופסור ב-IQ-USP
לדברי המחברים, יש צורך במחקר נוסף כדי להבהיר את המנגנונים המורכבים של בקרת אוטופגיה על ידי סידן ציטופלזמי. "האותות של סידן הוא ככל הנראה מורכב מאוד, ואולי נמצא בכל מקום בתא: חלבונים רבים יכולים להיקשר לסידן ולהיות מווסתים על ידי סידן, כך שקשה להגיע למנגנון ספציפי", אמר ראמוס.
המוח משתמש באנרגיה רבה וזקוק למיטוכונדריה רבות. נזק לתאים מצטבר עלול להוביל למוות של תאים ולהתפתחות פתולוגיות. "למרות שלא הסתכלנו ספציפית על הקשרים פתולוגיים, הקשר בין איתות סידן ואוטופגיה הוא מעניין מכיוון שהוא עשוי להתייחס להתקדמות המחלה. כאשר הפעילות של הטרנספורטר הזה אובדת, נוצר נזק ניכר, ותהליך ניקוי הנזק הזה באמצעות אוטופגיה. נפגע מחקר עתידי יוכל להבהיר זאת עוד יותר", אמר קוואלטובסקי.
