מחקר מגלה שתרופות GLP-1 חותכות שומן תוך שמירה על תפקוד השרירים

מחקר חדש בעכברים ובני אדם מצביע על כך שתרופות GLP-1 מובילות לירידה במשקל בעיקר על ידי הפחתת שומן, תוך שמירה על תפקוד השרירים והקלה על החששות מפני בזבוז שרירים מזיק.

מחקר: ירידה במשקל עם תרופות GLP-1 אינה גורמת לאובדן לא פרופורציונלי של מסת שריר או תפקוד בעכברים ובבני אדם שמנים. קרדיט תמונה: Corona Borealis Studio / Shutterstock

במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת Cell Reports Medicine, חוקרים חקרו חששות לגבי איבוד פוטנציאלי של שרירי השלד במהלך טיפול בתרופות GLP-1RA (אגוניסט לקולטן פפטיד-1 גלוקגון). המחקר מינף נתונים מניסויי מודל עכברים (עכבר) וניסוי פיילוט בבני אדם, וקבע כי ירידה במשקל מתרופות אלו מונעת בעיקר על ידי הפחתת שומן ולא מאובדן לא פרופורציונלי של מסת שריר או תפקוד.

ממצאי המחקר גילו כי בעוד שמסת השריר המוחלטת ירדה מעט, יחס השריר-לגוף-משקל השתפר בעכברים, והיחס הרזה-גוף-מסת-גוף-משקל השתפר; גודל השריר היחסי לא הושפע לרעה בבני אדם. חשוב מכך, המחקר מצא שתרופות GLP-1 שיפרו את הביצועים הגופניים בעכברים, תוך שמירה על כוח במשתתפים אנושיים, ובכך עוזרות להתמודד עם החששות הרווחים לגבי השימוש בהן בהתערבויות תרופתיות להורדה במשקל.

דיון בנושא נטל ההשמנה וטיפול ב-GLP-1

השמנת יתר נחשבת באופן נרחב לאחד המצבים המטבוליים הכרוניים המזיקים ביותר הפוגעים בחברה האנושית של ימינו. דוחות בריאות הציבור מצביעים על כך שהמצב משפיע כיום על למעלה ממיליארד אנשים ברחבי העולם, מה שמדגיש את הצורך הדחוף בהתערבויות רפואיות יעילות.

הפיתוח וההחדרה האחרונים יחסית של תרופות GLP-1RA (אגוניסט לקולטן גלוקגון) כמו semaglutide ואגוניסטים כפולים כמו tirzepatide סיפקו פתרון תרופתי חסר תקדים לעלייה לא רצויה במשקל, עם ירידה מתועדת במשקל של 12-19% בחולים שאינם חולי סוכרת.

עם זאת, נתונים קליניים מצביעים על כך שעד 40% מהירידה במשקל בתיווך GLP-1 קשורה להפחתה במסת הגוף הרזה (LBM). ממצאי LBM אלה עוררו דיון מדעי מתמשך, כאשר מבקרים חוששים שהפסדים כאלה עלולים לנבוע מהפחתה במסת שריר השלד, ובכך להוביל לשבריריות, במיוחד בקרב מבוגרים.

לעומת זאת, תומכי השימוש בסמים ב-GLP-1 טוענים כי LBM היא קטגוריית מטריה הכוללת משקל מים, עצם ואיברים, לא רק שרירי השלד. למרבה הצער, הספרות הנוכחית (נתונים ראשוניים) למדידה ישירה של תפקוד שרירים לצד מסה במהלך ירידה במשקל הנגרמת על ידי תרופות הייתה דלילה, והותירה את הוויכוח הזה לא פתורה.

שיטות עיצוב מחקר בעכבר ובני אדם

המחקר הנוכחי נועד לתת מענה לחששות המתמשכים הללו על ידי ביצוע חקירה מקיפה הכוללת ארבעה מחקרי עכברים פרה-קליניים in vivo בתוספת נתונים מניסוי פיילוט בבני אדם בן 12 שבועות.

מחקרים בבעלי חיים השתמשו בעכברים זכרים כתוצאה מהשמנת יתר (DIO) כדי לבדוק טיפולי GLP-1 שונים, כולל סמגלוטייד ו-tirzepatide. הדמיית תהודה מגנטית (EchoMRI) שימשה כדי לעקוב אחר קו הבסיס לעומת הרכב הגוף לאחר GLP-1, ולאחר מכן להערכת מדדי ביצועים הקשורים לשלד-שריר באמצעות חוזק אחיזה ומבחני ריצה הליכון.

יתר על כן, המחקרים מינפו ניסויי אימוביליזציה מותאמים אישית כדי לוודא באופן ניסיוני אם התרופות האיצו אובדן שרירים בתקופות של אי שימוש בגפיים. ניסויים אלו השתמשו בגבס מודפסים בתלת מימד כדי להגביל את תנועות הרגליים של העכבר.

לבסוף, בוצעה כרומטוגרפיה נוזלית-טנדם ספקטרומטריית מסה (LC-MS/MS) כדי לאפיין את פרוטאום השריר העכברי (כל סט החלבונים המתבטא ברקמת השריר של העכבר) לפני ואחרי מתן GLP-1.

ניסוי הפיילוט האנושי כלל מטופלים מבוגרים (n=10) עם אבחנות קליניות של השמנת יתר וסוכרת מסוג 2 (T2D). לחולים אלו ניתנו מינונים שבועיים מוגברים של semaglutide (1 מ"ג). לאחר מכן, המחקר מינף אולטרסאונד במוד B כדי למדוד במדויק את שטח החתך (CSA) של המטופלים של ה-vastus lateralis שלהם (שריר מפתח ירך).

בנוסף, חוזקם של המשתתפים ביחס לקו הבסיס הוערך באמצעות מבחני התכווצות רצונית מקסימלית (MVC) ומבחני דינמומטריית אחיזת יד.

איבוד שומן שולט בהפחתת משקל GLP-1

ממצאי המחקר סיפקו מספר שורות של ראיות נגד חששות לגבי אובדן שרירים לא פרופורציונלי. בניסויים עכברים, מתן tirzepatide הביא לירידה של 35% במשקל הגוף (p < 0.0001). יש לציין, ירידה זו במשקל הייתה קשורה לירידה של 73% במסת השומן, בעוד שה-LBM ירד רק ב-13%.

יתר על כן, הערכות מסת השריר היחסיות בעכברי ניסוי השתפרו באופן משמעותי (p<0.05). תוצאות בדיקת סיבולת הליכון אימתו את הממצאים הללו, והדגימו כי עכברים שמנים במשטר סמגלוטיידים יכולים לרוץ כמעט כמו עכברי שליטה רזים.

תוצאות אימובילזציה ברגליים גילו כי אובדן שרירים הקשור לתרופות GLP-1 לא היה שונה באופן משמעותי מזה שנצפה עם הגבלת קלוריות בהתאמה לצריכת מזון או משקל גוף. לבסוף, ניתוח פרוטאומי הראה שטיפול ב-GLP-1RA הגביר חלבונים במיטוכונדריה בהשוואה להגבלת קלוריות בלבד, מה שמצביע על כך שתרופות אלו עשויות לשפר באופן ספציפי את הבריאות המטבולית של השריר.

בניסוי בבני אדם (12 שבועות), אובדן שומן נצפתה כ-70% מהירידה במשקל של המשתתפים. בעוד שהגודל המוחלט של שריר הירך ירד (p < 0.05), כוח הרגליים המוחלט והיחסי של המשתתפים נותר ללא שינוי סטטיסטית ממדידות הבסיס. יחד, ממצאים אלה מרמזים שהפחתות ב-LBM ככל הנראה מתרכזות ברכיבים שאינם מתכווצים במקום לשקף ירידה ברורה בתפקוד השריר, אם כי זה הוסק ולא הוכח ישירות.

השלכות על שימור שרירים ומחקר עתידי

המחקר הנוכחי הגיע למסקנה שירידה במשקל באמצעות תרופות GLP-1 אינה גורמת לאובדן שרירים לא פרופורציונלי או פתולוגי בעכברים ובבני אדם שמנים. בעוד שנצפתה ירידה קלה במסת השריר המוחלטת, החששות לגבי ירידות כוח הקשורות לאובדן טופלו על ידי תצפיות על שיפור ביחסי כוח למשקל ורווחי ניידות בעכברים, לצד כוח משומר בקבוצה האנושית הקטנה.

החוקרים הכירו כי המחקר מוגבל על ידי גודל המדגם האנושי הקטן שלו והשימוש בעכברים זכרים בלבד. הם מדגישים שעבודה עתידית חייבת לקבוע אם היתרונות הנצפים הללו מתקיימים עבור חולים מבוגרים עם מצבים קיימים כמו סרקופניה (אובדן שרירים הקשור לגיל) ומצבים אחרים הקשורים לבזבוז או שבריריות.