במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת רשת JAMA פתוחה, חוקרים חקרו את תפקיד הסיכון הגנטי בהתערבויות של פעילות גופנית נגד השמנת יתר (אינדקס מסת גוף (BMI) >30). מערך הנתונים שלהם כלל נתונים קליניים, גנטיים ופעילות גופנית מקבוצת מדגם רטרוספקטיבית גדולה הכוללת יותר מ-3,000 משתתפי תוכנית המחקר של כולנו (AoURP). הממצאים שלהם חושפים שספירת צעדים יומית וציון הסיכון הפוליגני של BMI (PRS) קשורים שניהם באופן עצמאי לסיכון להשמנה. יש לציין כי עיסוק בפעילות גופנית מפחית את שכיחות ההשמנה ואת הסיכון ביעילות. עם זאת, חשוב לציין, שמידת הפעילות הגופנית (נמדדת כאן כספירת הצעדים היומית הממוצעת של המשתתפים) הנדרשת כדי להחזיר את ההשמנה במקרה השתנתה באופן מהותי בהתבסס על ה-PRS הגנטי של המשתתף.
מחקר: פעילות גופנית והשמנת יתר על פני הספקטרום של סיכון גנטי להשמנה. קרדיט תמונה: Amani A / Shutterstock
מחקר זה מספק את ההוכחה הראשונה לכך שסיכון להשמנה גנטית אינו תכונה דטרמיניסטית אלא ניתן להתגבר על ידי שינוי (בדרך כלל הגדלת) רמות הפעילות הגופנית. זה מדגיש את הצורך של רופאים לשקול היסטוריה גנטית בעת תכנון תוכניות פעולה להתערבות נגד המצב, מה שמצביע על כך שטיפול עתידי נגד השמנת יתר עשוי להיות מותאם למטופל המטופל, בניגוד לגישה הנוכחית של "גודל אחד מתאים לכולם".
הסכנות של השמנת יתר והשפעת הגנטיקה
השמנת יתר היא מצב רפואי שבו הגוף צובר מאגרי שומן עודפים, בדרך כלל מלווה בהשפעות בריאותיות שליליות. ההשפעה הקולקטיבית העולמית של השמנת יתר היא כה משמעותית מבחינה רפואית, עד שארגון הבריאות העולמי תייג את ההשמנה כ'האיום הגדול ביותר לבריאותו של העולם המערבי' לפני יותר מ-20 שנה (2000). בארצות הברית של אמריקה (ארה"ב) לבדה, המצב מדווח כאחראי ליותר מ-400,000 מקרי מוות בשנה, כאשר 40% מהאוכלוסייה הבוגרת מתמודדת עם המחלה. באופן מדאיג, למרות המאמצים העולמיים שמטרתם לבלום את שכיחות המחלות, הנטל העולמי של השמנת יתר ממשיך לעלות ללא הפסקה מדי שנה,
באופן מעודד, השמנת יתר מייצגת מצב שניתן לשינוי והפיך לחלוטין, כאשר דיאטה, פעילות גופנית, ובמקרים קיצוניים, טיפול תרופתי מוכיחים את יעילותם בניהול מחלות. פעילות גופנית היא ההתערבות המומלצת לרוב נגד השמנת יתר. העלייה האחרונה בפופולריות של מעקבי כושר חיזקה לכאורה את האפקטיביות של התערבות זו, כאשר המכשירים החכמים הללו מספקים לרופאים ולקובעי מדיניות אמצעי מדויק ואובייקטיבי יחסית לניטור רמות הפעילות וההשפעות שלהן על התקדמות המחלה.
בעוד שההמלצות הרפואיות הנוכחיות מציעות כדורסל של 8,000 צעדים יומיים כמתאימים להפחתת השמנת יתר (אינדקס מסת גוף (BMI) >30), ההערכות הללו אינן מתייחסות לצריכת התזונה (קלורית) או הגנטיקה של המטופל, וככל הנראה מביאה לספירת צעדים. לזלזל בהתבסס על יחסי הגומלין בין הגורמים הללו. לגנטיקה, בפרט, יש להניח תפקיד משמעותי בסיכון להשמנה ובהתקדמות, כאשר מחקרים קודמים מעריכים בין 40-70% תורשתיות. אמנם קיימות הערכות גנטיות לגבי תוצאות ההשמנה, אבל רובן משתמשות במתודולוגיה מיושנת, בגדלים קטנים של דגימות או משכי מחקר קצרים (<7 ימים), ובכך מבלבלים את התוצאות ומפחיתים את הדיוק הכולל בהערכות התערבות בהשמנה.
מחקר עוקבה גדול וארוך טווח שחקר את הקשר בין הנטייה הגנטית של המטופלים להשמנת יתר לבין ההשפעות של ספירת צעדים (פעילות גופנית) משתנה המהווה נטייה זו, יאפשר פיתוח של תוכניות פעולה חדשניות, ספציפיות למטופל, להתערבות. כדי לשפר באופן משמעותי את תוצאות ההשמנה ולהפחית את עומס המחלה בהשוואה להתערבויות המסורתיות הנוכחיות.
לגבי המחקר
מטרת המחקר הנוכחי היא להשתמש במתודולוגיה רטרוספקטיבית של ניטור פעילות אורכית במקביל לנתוני רצף הגנום כדי להעריך ולכמת את הסיכון הגנטי המורכב ל-BMI ופעילות גופנית מול הסיכון להשמנת יתר. המחקר תואם להנחיית הדיווח לחיזוק הדיווח של מחקרים תצפיתיים באפידמיולוגיה (STROBE). הוא כולל משתתפים הרשומים לתוכנית המחקר של כולנו (AoURP), במיוחד מערך הנתונים של AoURP Controlled Tier (גרסה 7). הוא כולל נתונים סוציו-דמוגרפיים, רפואיים ואנתרופומטריים ממשתתפים שהתנדבו בין ה-1 במאי 2018 ל-1 ביולי 2022.
יצירת הנתונים כללה ניטור פעילות (תפוקת מעקב כושר; ספירת צעדים יומית), הערכות סיכון גנטי (ציון סיכון פוליגני (PRS)) שהתקבלו ממחקר בקנה מידה גדול, מתמקד ב-BMI בקשר גנום רחב (GWAS), והערכות השמנת יתר (BMI – משקל בק"ג חלקי גובה ב-m2). מתוכם, הראשון (ספירת הצעדים) התקבל מהסכמה ממטופלים שקישרו את הרשומות הלבישות שלהם למסד הנתונים של AoURP, מה שמאפשר ניתוח נתונים אפילו לפני תחילת המחקר.
"בהתאם לגישה הקודמת שלנו לאיסוף נתונים, ימים עם פחות מ-10 שעות של זמן בלאי, פחות מ-100 צעדים, או יותר מ-45,000 צעדים או שעבורם המשתתף היה צעיר מ-18 שנים. עבור ניתוחים משתנים בזמן, ממוצע הצעדים היומי חושב על בסיס חודשי עבור כל משתתף. חודשים עם פחות מ-15 ימים תקפים של ניטור הוסרו. מכיוון שלמודלים הקיימים של PRS יש יכולת העברה מוגבלת בין קבוצות אבות וכדי להבטיח כוח מתאים של ניתוח ה-PRS שלאחר מכן, הגבלנו את הניתוח שלנו לאוכלוסיות שגודל המדגם היה גדול מ-500, וכתוצאה מכך 5964 משתתפים ממוצא אירופי עם 5,515,802 SNVs נפוצים לניתוח."
ניתוחים גנומיים סוננו כך שיתייחסו רק לוריאנטים דו-אלליים, אוטוזומליים חד-נוקלאוטידים (SNVs), ולאחר מכן נגזמו SNVs שזוהו בהתבסס על ערך שיווי המשקל של הארדי-ויינברג שלהם (חתך >1.0 × 10)−15). אוכלוסיות אבות משוערות שימשו לאחר מכן כדי לחלק את המשתתפים לאחת משש קבוצות אתניות (אמריקאים מעורבים, אפריקאים, אירופאים, מזרח תיכוניים, מזרח ודרום אסיה). PLINK, גרסה 1.9 (אוניברסיטת הרווארד), שימש ליצירת רכיבים עיקריים הנובעים מ-SNVs שנוצרו ופאנל ייחוס אי-שיווי משקל של מוצא אירופאי (1000 גנומים שלב 3).
לבסוף, ההבדלים הקליניים בין רבעוני PRS שזוהו חושבו באמצעות סכומי דירוג Wilcoxon ומבחן Kruskal-Wallis (משתנים מתמשכים) או Pearson χ2 מבחן (משתנים קטגוריים). הקשרים בין ספירת צעדים יומית (פעילות גופנית), PRS (גנטיקה) וזמן לאירוע עבור השמנת יתר (תוצאות) חושבו באמצעות מודלים של רגרסיה פרופורציונליים של Cox. מודלים אלו תוקנו עבור גורמים רפואיים ואנתרופומטריים, כולל גיל, מין, מצב סרטן, בריאות לב וכלי דם, רמות השכלה ושימוש/תלות באלכוהול/סמים.
מחקר ממצאים ומסקנות
מתוך 5,964 משתתפים ממוצא אירופאי שנרשמו למחקר AoURP, 3,124 נמצאו נקיים מהשמנת יתר בתחילת המחקר ועוד סיפקו נתונים מלאים על פעילות וגנום, ובכך נכללו בניתוחי נתונים במורד הזרם. רוב מכריע של המשתתפים נמצאו לבנים (N = 2958; 95%) ונשים (N = 2216; 73%). גילם הממוצע של המשתתפים נמצא 52.7 שנים, כאשר המשתתפים סיפקו, בממוצע, 5.4 שנות מעקב. בעת מודלים של סיכון להשמנה בשכבות לפי אחוזון PRS, הקשר בין PRS להשמנה נצפה ליניארי וישיר, כאשר PRS ושלבים יומיים קשורים באופן עצמאי לסיכון והתקדמות להשמנה.
"אנשים עם PRS באחוזון 75 יצטרכו ללכת בממוצע של 2280 (95% CI, 1680-3310) יותר צעדים ביום (11,020 בסך הכל) מאשר אלו באחוזון ה-50 כדי להפחית את HR עבור השמנת יתר ל-1.00 ( איור 1). לעומת זאת, אלו שנמצאים ב-PRS באחוזון ה-25 יכולים להגיע ל-HR של 1.00 על ידי הליכה בממוצע של 3660 (95% CI, 2180-8740) פחות צעדים מאלו שב-PRS באחוזון ה-50. בהנחה שספירת צעדים יומית חציונית של 8740 (חציון עוקבה), לאלו באחוזון ה-75 PRS היה HR עבור השמנת יתר של 1.33 (95% CI, 1.25-1.41), בעוד לאלו באחוזון ה-25 PRS היה HR להשמנה של 0.74 (95% CI, 0.69-0.79)."
מחקר זה מדגיש את ההשפעה העמוקה של PRS (גנטיקה) על הסיכון והתוצאות להשמנה ומבסס את החשיבות של התערבויות מותאמות אישית והערכות גנטיות בטיפול עתידי במחלה זו. לא סביר להניח בעבר, לא רק ש-8,000 צעדים מדי יום הם אומדן מעורפל מדי לתיקון השמנת יתר, אלא שמספר הצעדים הנדרשים בדרך כלל עולה (אך עשוי גם לרדת) בהתחשב במבנה הגנטי הייחודי של המטופל המדובר.
"לתוצאות אלו יש השלכות קליניות ובריאות הציבור חשובות ועשויות להציע אסטרטגיה חדשה לטיפול במגפת ההשמנה על ידי מתן המלצות לפעילות המשלבות מידע גנטי."
