לאחרונה כתב העת הבריטי לסרטן מחקר חקר כיצד תאי גזע סרטניים (CSCs) מעוררים עמידות לטיפול בתאים כימריים של קולטן אנטיגן T (CAR-T). יתר על כן, ההשפעה של Interleukin-24 (IL-24) על CSCs וטיפול בתאי CAR-T הוערכה.
לימוד: IL-24 משפר את היעילות של טיפול בתאי CAR-T על ידי מיקוד גזע של תאי גידול. קרדיט תמונה: Juan Gaertner/Shutterstock.com
רקע כללי
CSCs הם תת-אוכלוסייה של תאים סרטניים המציגים מאפיינים אופייניים דומים לתאי גזע רגילים או תאי אבות. תאים אלה, הידועים גם בתור תאים מעוררי גידול, תורמים להופעת הגידול, הישנות, התקדמות וגרורות.
מחקרים קודמים הצביעו על כך ש-CSCs הם תורם מרכזי לעמידות לטיפול. היה קשה לבטל CSCs בגלל השינויים בנתיבי האיתות שלהם.
טיפול בתאי CAR-T הראה יעילות משמעותית בטיפול בממאירות המטולוגית. עם זאת, טיפול זה נמצא פחות יעיל לטיפול בגידולים מוצקים.
מספר אסטרטגיות, כגון קולטני כימוקין, ציטוקינים, תכנות מחדש מטבולי ואותות קוסטימולטוריים, פותחו כדי לשפר את התוצאה הטיפולית נגד גידולים מוצקים.
כמה מחקרים הוכיחו את התרומה של IL-7, ליגנד כימוקין 19 (CCL19), ו-CXC כימוקין קולטן סוג 5 (CXC-R5) בשיפור היעילות הטיפולית לטיפול בגידולים מוצקים.
לדוגמה, השימוש ב-CXCR5 שיפר באופן חיובי את חדירת תאי החיסון ואת הישרדות תאי CAR-T בנגעי גידול.
טיפול בתאי CAR-T מתמקד לעתים קרובות ב-mucin 1 (MUC1), חלבון טרנסממברנלי ממשפחת המוצינים. מחקרים קודמים הראו ש-IL-22 מגביר את הביטוי של MUC1 לטיפול בתאי CAR-T.
לכן, הנדסה מטבולית יכולה לשפר באופן מהותי את הפעילות הטיפולית של תאי CART באמצעות שיפור בשגשוג ובחדירת תאים.
חסרון מרכזי של טכניקה זו הוא שהיא מתמקדת בעיקר במיקרו-סביבה של הגידול ובתאי T ומתעלמת לחלוטין מ-CSCs.
בדרך כלל, הביטוי של IL24 מווסת למטה בגידולים. חשוב לציין ש-IL-24 מעורב בהשראת אפופטוזיס של תאי גידול דרך מסלולים מרובים, כגון נזק ל-DNA, אנטגוניסט סרוטונין ומעכבי ספיגה חוזרת (SARIs), גורם מעורר אפופטוזיס (AIF), וה-beclin-1 צִיר.
לגבי המחקר
IL-24 מגדיל את הטיפולים הכימותרפיים והטיפולים בתאים בתיווך נוגדנים על ידי חיסול תאים סרטניים לא ממוינים ו-CSCs מועשרים.
למרות שהפעילות האנטי-גידולית של IL-24 תועדה, יעילותה באימונותרפיה בגידול אינה מובנת במלואה.
בַּמַבחֵנָה ו in vivo ניסויים נערכו כדי לקבוע את ההשפעה של CSCs על טיפול בתאי CAR-T. תאי CAR-T המבטאים IL-24 נוצרו כדי לשפר את היעילות של תאי T מהונדסים כדי לחסל CSCs.
ממצאי המחקר
תאי גידול הממוקדים על ידי תאי CAR-T דורשים ביטוי של אנטיגנים. NKG2DLs ו-Her2 הם שני האנטיגנים הגידוליים השכיחים ביותר המשמשים כמטרות בטיפול ב-CAR-T לטיפול בסרטן הוושט והריאות.
בדיקת שחרור לקטי דהידרוגנאז (LDH) בוצעה כדי להעריך את היכולות הציטוליטיות של תאי CAR-T. נצפתה יכולת ציטוליטית משמעותית תלוית אנטיגן בהשוואה לתאי T ביקורת.
יתר על כן, IL-2 ו-IFN-γ מוגברים יוצרו על ידי תאי CAR-T באופן תלוי מינון וספציפי לאנטיגן.
הממצא של מחקר זה הדגיש את היכולת של תאי CAR-T המהונדסים לחסל תאי גידול חיוביים לאנטיגן. למרות שתאי CAR-T הרגו ביעילות את רוב תאי הגידול, היו קיימים תאי גידול.
כדי להבין טוב יותר את העמידות של תאי הגידול לתאי CAR-T, נאספו תאי גידול שיוריים לאחר טיפול בטריפסין לצורך עיכול.
תוצאות ניסוי הצביעו על כך שביטויי האנטיגן הממוקדים לא שונו על ידי טיפול בתאי CAR-T. יתר על כן, רמות ה-mRNA נותרו ללא שינוי לאחר טיפול בתאי CAR-T.
ניתוח qRT-PCR גילה ביטוי מוגבר של סמני CSC. ניסויים ליצירת גידול באמצעות עכברי NOD-SCID גילו שלשאריות תאי הגידול יכולת יצירת גידול חזקה.
תוצאות אלו מצביעות על כך ש-CSCs עמידים לטיפול בתאי CAR-T. לכן, הכרחי לנקות CSCs לחלוטין כדי לשפר את הפעילות האנטי-גידולית של תאי CAR-T.
בהתחשב ביכולת של IL-24 לגרום לאפופטוזיס ולעכב גזע של תאי גידול, המחקר הנוכחי העריך את היעילות של IL-24 בהפחתת עמידות CSC לטיפול בתאי CAR-T.
נצפה כי ביטוי ברמה נמוכה של IL-24 ברקמות סרטן הריאות והוושט היה קשור לתוצאות מחלה גרועות.
בהתאם לממצאי מחקר קודמים, מחקר זה תיעד את הפעילות האנטי-גידולית של IL-24. חלבון רקומביננטי IL-24 התווסף לתאי הגידול כדי להבין את ההשפעה של IL-24 על כדאיות הגידול.
נערכו מבחני הדמיה ביולוגית (BLI), אשר גילו כי כדאיות תאי הגידול הושפעה באופן משמעותי מ-IL-24.
ממצאי הניסוי הצביעו על כך שטיפול ב-IL-24 מעכב את הפעלת β-catenin ומגביר את הפעלת caspase-3. יתר על כן, נצפתה ירידה ביכולת הגידולית של CSCs לאחר טיפול ב-IL-24.
סיכום
בַּמַבחֵנָה ו in vivo ממצאי ניסוי מצביעים על כך ש-IL-24 משרה אפופטוזיס של CSC ומפחית את גזע תאי הגידול. ביטוי IL-24 היה מתאם חזק עם חדירת תאי T גבוהה יותר ברקמות סרטן הריאות והוושט.
יחד, מחקר זה הדגיש את הפוטנציאל של IL-24 בהעלאת הפעלת תאי T, התפשטות ובידול זיכרון מרכזי, מה שמגביר את היעילות של טיפול בתאי CAR-T.
נכון לעכשיו, נערכים ניסויים קליניים בשלב I כדי להעריך את היעילות של טיפול בתאי CAR-T המבטאים IL-24 לטיפול בגידולים מוצקים.
