שינוי גנטי או וריאנט בגן הנקרא SCN2A הוא גורם ידוע להתקפי תינוקות, הפרעות על הספקטרום האוטיסטי ומוגבלות אינטלקטואלית, כמו גם מגוון רחב של ליקויים בינוניים עד עמוקים אחרים בניידות, תקשורת, אכילה וראייה.
חומרת ההפרעות הללו עשויה להשתנות מאוד מאדם לאדם, אך מעט ידוע על מה שקורה ברמת החלבון SCN2A שגורם להבדלים הללו.
מחקר חדש של Northwestern Medicine עוזר להסביר כיצד שינויים בגן SCN2A משפיעים על האם ילד יפתח אוטיזם או אפילפסיה, על הגיל שבו מתחילים התקפים עבור אלו עם אפילפסיה ועל חומרת הליקויים האחרים של הילד.
המחקר פורסם ב-24 באפריל ב מוֹחַכתב עת מוביל לנוירולוגיה.
ממצאים אלו יסייעו לזהות טוב יותר מטופלים המתאימים ביותר לניסויים קליניים של טיפולי דיוק חדשים, כולל אלו המכוונים לגן SCN2A עצמו.
ניתוח תעלות נתרן
המחקר מייצג שיתוף פעולה בין מעבדה אקדמית ב-Northwestern ו-FamilySCN2A Foundation, קבוצת תמיכה במחלות נדירות בראשות ההורים. מחקר המוכנות לניסויים קליניים של SCN2A (SCN2A-CTRS) גייס 81 משפחות מרחבי העולם ואסף נתונים ומידע קליני מפורטים כדי לזהות את גרסאות ה-SCN2A שלהם. הגיל החציוני היה 5.4 שנים. המשתתף בגיל הצעיר ביותר היה בן חודש והמבוגר ביותר היה בן 29.
צוות Northwestern ניתח בהרחבה את ההשפעות התפקודיות של כל וריאנט SCN2A על תעלות הנתרן -; שערים זעירים בממברנות של תאי עצב השולטים בזרימת יוני הנתרן לתא ומסייעים לנוירונים במוח לירות כראוי. גרסאות בגן SCN2A משנות את אופן פעולת תעלת הנתרן. בהתאם לגרסה הפרטנית, הערוץ עשוי להיות היפראקטיבי (יוני נתרן זורמים בצורה חופשית יותר) או לא פעיל לחלוטין (הערוץ אינו פועל כלל). יש גרסאות שגורמות לערוץ לעבוד בדרכים מורכבות יותר.
המחקר מצא ספקטרום של השפעות של גרסאות SCN2A על תפקוד תעלות הנתרן מתעלות היפראקטיביות לערוצים לא פעילים לחלוטין. חשוב לציין, המצב הקליני של הילד השתנה בהתאם להשפעה התפקודית על הערוץ. ערוצים היפראקטיביים היו קשורים בדרך כלל להופעת התקפים בשבוע הראשון לחיים. תפקוד לקוי יותר של הערוץ היה נפוץ יותר כאשר גיל הופעת ההתקפים היה מבוגר יותר. למעשה, כמעט לכל אלה ללא התקפים היו תעלות נתרן לא פעילות לחלוטין.
חומרת המאפיינים האחרים הקשורים למחלה עקבה אחרי שיפוע זה גם עם אלו הסובלים מפגיעה חמורה ביותר (לא מסוגלים ללכת, לתקשר, לאכול, להשתמש בידיים שלהם), עם הגיל הצעיר ביותר בהופעת ההתקף וערוצים היפראקטיביים. ככל שהגיל בהופעת ההתקפים עלה והערוצים הפכו פחות פעילים, ליקויים נוירולוגיים חמורים אצל הילד נטו להיות פחות חמורים.
ידענו בעבר ששינויים גנטיים בגן SCN2A קשורים להתקפים שמתחילים כבר בתקופת היילוד ועד השנים הראשונות לחיים. הייתה לנו הבנה פשטנית מדי של האסוציאציות הללו.
המחקר החדש שלנו מבהיר את הקשר בין ההשלכות התפקודיות של מוטציות SCN2A, הפנוטיפ הראשוני (אוטיזם לעומת אפילפסיה וגיל בהתקף אצל אלו עם אפילפסיה) והחומרה הכוללת של הלקות של הילד (תנועתיות וכו').
ד"ר אלפרד ג'ורג', מחבר שותף מתכתב, יו"ר פרמקולוגיה בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת נורת'ווסטרן פיינברג
הממצאים מאתגרים את ההבנה הרווחת
קיימת הבנה רווחת בקרב מדענים כי התקפים מוקדמים קשורים רק לתעלות נתרן היפראקטיביות ותעלות תת פעילות או לא פעילות קשורות לאוטיזם, אמר ג'ורג'. עם זאת, זה יותר מסובך, וילדים עם התחלה מוקדמת -; בשלושת החודשים הראשונים אך לאחר תקופת הילוד המיידית -; אין להם ערוצים היפראקטיביים.
"זה חשוב מכיוון שתרופות מדויקות חדשות המתאימות ביותר לגרסאות היפראקטיביות של SCN2A עלולות להזיק לאלה עם גרסאות תת-פעילות או לא פעילות", אמר ג'ורג'. "הסתמכות רק על גיל הופעת ההתקפים כקריטריון להרשמה לניסויים קליניים מסכנת הכללת חולים לא מתאימים."
ד"ר אן ברג, פרופסור משנה לנוירולוגיה בפיינברג, חוקרת ראשית של ה-SCN2A-CTRS ומחברת המחקר המקבילה הדגישה כי "בעידן של רפואה מדויקת למחלות גנטיות נדירות, שיתוף הפעולה הזה בין קרן משפחתית לקרן גדולה הפרויקט במימון NIH הוא דוגמה לשותפויות החדשות שדרושות ומפותחות יותר ויותר כדי לספק תשובות מהירות לשאלות קריטיות ולהניח בסיס לפיתוח תרופות מוצלח להפרעות נוירו-התפתחותיות קשות כמו אלו הקשורות ל-SCN2A."
ה-CTRS הונע על ידי מחזיקי העניין של קהילת המטופלים ומייצג בדיוק את סוג המאמצים שעודדו על ידי תוכנית ההנחיה האחרונה של מינהל המזון והתרופות האמריקאי לפיתוח תרופות ממוקדות מטופלים, שבעצמה הייתה בתגובה למנדט מחוק הריפוי של המאה ה-21, אמר ברג. .
כריסטופר תומפסון, עוזר מחקר לפרמקולוגיה בפיינברג, הוא שותף ראשון במחבר המחקר.
