במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת שבץ, חוקרים מזהים גורמי סיכון גנטיים ומולקולריים לתוצאות קרדיווסקולריות לאחר מכן לאחר שבץ מוחי במאמץ לזהות מטרות טיפוליות פוטנציאליות לשיפור תחזית המטופל.
לימוד: זיהוי חלבון להתקדמות שבץ מוחי באמצעות אקראית מנדלית בתוכנית ותיקים מיליון ו-Biobank בבריטניה. קרדיט תמונה: אור קריסטל / Shutterstock.com
זיהוי הגורמים לשבץ מוחי
שבץ הוא בעיה בריאותית עולמית מרכזית הגורמת לנכות ותמותה משמעותיים, במיוחד שבץ איסכמי עורקי (AIS). AIS, שהוא סוג של שבץ הנגרם על ידי חסימה של זרימת הדם למוח, אחראי על עד 85% ממקרי השבץ. AIS מתעוררת עקב חסימת כלי דם מוחי, עם גורמי סיכון הניתנים לשינוי כולל יתר לחץ דם, סוכרת, דיסליפידמיה, פרפור פרוזדורים, השמנת יתר והתנהגויות אורח חיים.
למרות שמחקרי אסוציאציה רחבה של גנום (GWAS) מתמקדים לעתים קרובות באירועי שבץ מוחי, חקר אירועים שלאחר מכן יכול לספק תובנות חדשות לגבי התקדמות השבץ. מחקר נוסף הוא חיוני כדי לזהות גורמי סיכון גנטיים ומולקולריים, לבסס מטרות טיפוליות חדשות ולשפר את הפרוגנוזה לאחר שבץ ראשוני.
לגבי המחקר
הנתונים למחקר הנוכחי התקבלו מ-Biobank של בריטניה (UKB), הכולל למעלה מ-500,000 משתתפים בין הגילאים 40 ל-69, ומ-Million Veteran Program (MVP), הכוללת למעלה מ-850,000 משתתפים, 8% מהם נשים עם גיל ממוצע של 61.9 שנים. אירוע מוחי הוגדר באמצעות נתונים מקושרים לבית החולים עבור AIS או התקף איסכמי חולף.
הנתונים היו סטנדרטיים כדי לתקן הטיית מתנגש עבור שבץ שלאחר מכן, והשתמש ב-Slope-Hunter. תוצאות GWAS עבור שבץ עוקב הושוו למקרים מקריים באמצעות שיטות ביצועי שכפול.
נערכו מטא-אנליזות מרובי-אבות, כולל אירופה בלבד ולרוחב כל האבות מ-MVP ו-UKB. ניתוח ביטוי רקמות בוצע באמצעות ביאור של GWAS ומיפוי פונקציונלי.
אקראיות מנדלית (MR) שימשה לזיהוי קשרים סיבתיים בין ריבוי חלבונים, AIS הבאים ואירועים קרדיווסקולריים שליליים (MACE) באמצעות נתוני חלבון כמותני תכונה (pQTL) מפרויקט UKB Pharma Proteomics. הערכות MR חושבו בשיטת Wald ratio.
ניתוח Colocalization קבע גורמים גנטיים משותפים בין תכונות באמצעות חבילת Coloc. הטיית קולידר הוערכה על ידי בדיקת קשרים של פולימורפיזם חד-נוקלאוטיד (SNP) עם שכיחות שבץ והפעלת MR על תוצאות GWAS לא מתוקנות ו-Slope-Hunter מותאמות. SNPs וחלבונים משמעותיים שזוהו מניתוח MR הוצלבו עם מטרות ידועות שניתן לסמים.
ממצאי המחקר
לאחר החרגות המבוססות על מוצא וקרבה, נכללו במחקר 93,422 אנשים עם שבץ מוחי מ-UKB ו-MVP. יחד, קבוצת המחקר כללה 51,929 מקרים של אירועים קרדיווסקולריים חמורים (MACE) ו-45,120 מקרים של AIS לאחר מכן. מקרי שבץ מוחי היו בסבירות גבוהה יותר להיות מבוגרים, גברים, מעשנים, סובלים מיתר לחץ דם או סוכרת מסוג 2, וכן להשתמש בתרופות להורדת לחץ דם והורדת שומנים בדם בהשוואה לאלו ללא AIS.
GWAS לא גילה קשרים משמעותיים במטא-אנליזה מרובה מוצאים עבור AIS או MACE הבאים. עם זאת, שני וריאנטים גנטיים משמעותיים זוהו בניתוחי אבות ספציפיים, כולל rs76472767 ליד גן הקמיצה חלבון 220 (RNF220) במוצא אפריקאי עבור MACE שלאחר מכן ו-rs13294166 ליד החומצה הבין-גנית הארוכה ללא חלבון ריבונוקלאית (RNA) 101429 101429 101429. גן במוצא אפריקאי עבור AIS שלאחר מכן. גרסאות אלו לא היו קשורות ל-AIS של תקרית, ובכך מרמזות שייתכן שלא היה צורך בתיקון ה-Slope-Hunter עבור הטיית מתנגשים.
ניתוח שכפול הצביע על כך שגורמים גנטיים לשבץ מוחי לא השתכפלו במלואם בשבץ מוחי שלאחר מכן. מתוך 91 SNPs הקשורים לאירוע מוחי, 77 השתכפלו בשכיחות GWAS, ואילו 33 השתכפלו ב-MACE GWAS שלאחר מכן. תצפית זו מציעה אטיולוגיות גנטיות ברורות לשבץ מוחי ו-MACE שלאחר מכן.
MR נגד נתוני pQTL זיהו שישה חלבונים עם השפעות סיבתיות משוערות על אירוע AIS. חלבונים אלו כללו ציסטטין E/M (CST6), גורם גדילה פיברובלסט 5 (FGF5), G-protein-cowled receptor kinase 5 (GPRK5), פורין, אנזים בסיסי מזווג חומצות אמינו חיתוך (FURIN), מטריקס מטלופרוטאינז 12 (MMP12), ו-scavinger receptor class A member 5 (SCARA5). עם זאת, אף אחד מהחלבונים הללו לא היה קשור להשפעות כלשהן על MACE שלאחר מכן.
ליגנד כימוקין מוטיב CC 27 (CCL27) ו-Tumor necrosis factor receptor member superfamily 14 (TNFRSF14) היו קשורים להשפעות סיבתיות על MACE שלאחר מכן. בעוד שרמות גבוהות יותר של CCL27 היו מגנות, רמות גבוהות יותר של TNFRSF14 הגדילו את הסיכון למצב זה. ניתוח קולוקליזציה סיפק ראיות מתונות וחזקות עבור CCL27 ו-TNFRSF14, בהתאמה.
אימות באמצעות ערכות נתונים עצמאיות של pQTL אישר תוצאות MR עבור חמישה מתוך תשעת החלבונים המשמעותיים. תוצאות MR עבור CCL27 ו-TNFRSF14 לא השתנו באופן משמעותי בין אבות שונות; עם זאת, גדלי המדגם עבור תת-קבוצות היספאניות ואפריקאיות היו קטנות.
השוואה מול יעדים פוטנציאליים שניתן לסמים לא גילתה ניסויים קליניים עבור TNFRSF14 ו- CCL27. Angiopoietin 1 (ANGPT1), FGF5, Furin, MMP12 ומעכבי רקמות גורם מסלול (TFPI), אשר כולם היו קשורים לשבץ איסכמי, זוהו כסיבתיות לכאורה ב-MR לשבץ מוחי.
מסקנות
המחקר הנוכחי מציע כי CCL27 ו-TNFRSF14 משפיעים ככל הנראה על התקדמות שבץ מוחי. בעוד ש-TNFRSF14 משפיע על הישרדות תאי חיסון וערעור רובד, CCL27 שומר על הומאוסטזיס חיסוני.
גרסאות גנטיות הקשורות ל-MACE ו-AIS שלאחר מכן מספקות תובנות חדשות לגבי התקדמות שבץ מוחי, הנבדלות מגורמי שבץ מקרי. חלק מהחלבונים השונים שזוהו כמטרות טיפוליות לאירועי AIS, כולל ANGPT1, MMP12, FGF5, פורין ו-TFPI, אינם קשורים ל-MACE שלאחר מכן, ובכך מציעים מטרות שונות למקרי אירוע ולאחר מכן שבץ מוחי.
