חוקרים חשפו את המנגנון של תרופה שהוכחה כיעילה בטיפול בסוגים מסוימים של סרטן, המכוונת לשינוי חלבון המשתיק את הביטוי של מספר גנים מדכאי גידולים. הם גם הדגימו בניסויים קליניים את יעילות התרופה בהפחתת צמיחת הגידול בסרטן הדם. הממצאים עשויים להוביל לטיפולים ארוכי טווח במחלה ולטיפולים בסוגים אחרים של סרטן עם גורמים בסיסיים דומים.
צוות חוקרים מאוניברסיטת טוקיו ומשתפי הפעולה שלהם התמקדו בטיפולים המכוונים ל-H3K27me3, שינוי בחלבון היסטון אריזת DNA, אשר ממלא תפקיד גדול בוויסות ביטוי הגנים. השינוי מתרחש כאשר קבוצות מתיל, שכל אחת מהן מורכבת משלושה אטומי מימן הקשורים לאטום פחמן בודד (CH3), מוסיפים לחלבון בתהליך הנקרא מתילציה.
השינוי, המכונה גם אפיגנטי (שינוי תורשתי בתפקוד הגנים המתרחש מבלי לשנות את רצף ה-DNA), נקשר לדיכוי, או להפחתת הביטוי, של גנים מדכאי גידול, עם הצטברות המתילטים. היסטונים סביב הגנים.
בגלל השפעותיו על דיכוי גנים, H3K27me3 ממוקד על ידי טיפולים לתיקון חלק מביטוי הגנים המופרע שנצפה בתאי סרטן. בעוד שטיפול זה יעיל לסוגי סרטן מסוימים, המנגנון של טיפולי H3K27me3 בתאי גידול עדיין לא היה ידוע.
צוות המחקר ערך מחקר המאפיין את ההשפעות של H3K27me3 על תאי סרטן על ידי טיפול בחולים הסובלים מלוקמיה/לימפומה של תאי T למבוגרים (ATL), סוג נדיר של סרטן דם, עם valemtostat. התרופה מונעת את המתילציה של היסטון H3 על ידי עיכוב האנזימים המשתנים את ההיסטון EZH1 ו-EZH2, המגבירים את H3K27 ונמצאו לא תקינים בסוגי סרטן. טיפול בחולים עם valemetostat הפחית את H3K27me3 ואת התעבות ה-DNA, ופתחה מספר גנים מדכאי גידולים לביטוי בתאי סרטן.
לפני שפותחו טיפולי מעכבי H3K27me3, לא היו טיפולים יעילים לסרטני דם עם הפרעות גנטיות מצטברות, והיה צורך לפתח טיפולים חדשים. ברגע שקבענו שטיפולים אלה יעילים נגד סוגים מסוימים של סרטן, הבנת המנגנונים הטיפוליים של התרופות הללו הפכה חשובה ביותר".
Makoto Yamagishi, המחבר הראשון של המאמר ופרופסור חבר בבית הספר לתואר שני למדעי החזית באוניברסיטת טוקיו
הצוות קבע שטיפול ב-valemetostat הפחית את גודל הגידול ויצר תגובה קלינית עמידה לטיפול בניסוי הקליני של חולים עם ATL, סרטן אגרסיבי עם מוטציות גנטיות רבות. החולים יכלו להישאר בבטחה בטיפול valemetostat במשך יותר משנתיים.
"בסרטני דם עם פרוגנוזה גרועה עקב חריגות גנטיות, ניתן להתמקד במנגנונים אפיגנטיים המתווכים על ידי היסטונים מתילטים באופן טיפולי", אמר פרופסור קאורו אוצ'ימארו, גם מבית הספר לתארים מתקדמים למדעי הגבול והמחבר האחרון של המחקר. "Valemetostat יכול לשחזר ביטוי של גנים רבים של מדכא גידולים ולעכב באופן בר קיימא את צמיחת תאי הגידול."
אפיון המנגנון של טיפול ב-valemetostat בחולים עם ATL הוא צעד ענק קדימה עבור טיפולי סרטן אפיגנטי המכוונים לביטוי של גנים בתאי סרטן. הצוות מכיר, עם זאת, שנותרו אתגרים רבים. סרטן יכול להיות עמיד לטיפולים מעכבי H3K27me3 אם חולים מטופלים לפרקי זמן ארוכים, מה שמאפשר לסרטן לחזור על עצמו. במקרים מסוימים, תאים סרטניים רכשו מוטציות חדשות שהפריעו ליעילות של valemtostat לאורך זמן והפחיתו את תגובת המטופל לטווח ארוך לתרופה.
"מעכבי EZH1/2 הם טיפולים יעילים, אך זוהה גם מנגנון של עמידות לטיפול ארוך טווח", אמר יאמאגישי. "בהתבסס על מנגנון עמידות זה, חשוב להמשיך ולשפר את שיטות הטיפול ולפתח טיפולים משולבים המספקים השפעות טיפוליות לטווח ארוך יותר".
