מחקר חושף את התפקיד הפוטנציאלי של פוליפוספט במחלות נוירודגנרטיביות

מחקר בראשות אוניברסיטת מישיגן סיפק ראיות משכנעות שיכולות לפתור תעלומה בסיסית בהרכב של סיבים הממלאים תפקיד באלצהיימר, פרקינסון ומחלות ניווניות אחרות.

ראינו שלמטופלים יש את מבני הפיברילים האלה במוחם כבר זמן רב. אבל השאלות הן מה עושים הפיברילים האלה? מה תפקידם במחלה? והכי חשוב, האם אנחנו יכולים לעשות משהו כדי להיפטר מהם אם הם אחראים למחלות ההרסניות האלה?"

אורסולה יעקב, מחברת בכירה של המחקר החדש

למרות שהממצא החדש אינו עונה במפורש על השאלות הללו, הוא עשוי לספק חלק חסר בפאזל לחוקרים המנסים להבין כיצד מחלות אלו פועלות ברמה מולקולרית. וברור שיש צורך בהבנה אינטימית יותר זו, לאור היעדר אפשרויות טיפול באלצהיימר, אמר יעקב.

מינהל המזון והתרופות אישר שלוש תרופות חדשות למחלת אלצהיימר מאז 2021, אך קדמה לכך טווח של 17 שנים ללא כל אישורים חדשים למרות מאות ניסויים קליניים (גם כעת, יש יותר מ-100 מועמדים לתרופות שנבדקו).

"בהתחשב בכל הניסויים הקליניים הלא מוצלחים האלה, כנראה שעדיין חסרים לנו כמה חלקים חשובים מהפאזל הזה", אמר יעקב, פרופסור במחלקה לביולוגיה מולקולרית, תאית והתפתחותית ב-UM. "לכן המחקר הבסיסי שאנו ורבים אחרים ברחבי העולם עושים הוא הכרחי אם נרצה אי פעם לטפל, ועוד פחות מכך לחסל, את המחלות הנוראות הללו".

צפיפות המסתורין

חוקרים ידעו זה מכבר שריבים – קנוקנות זעירות המורכבות מאבני בניין קטנות בלתי נראים הנקראים חלבוני עמילואיד – קשורים למספר מחלות ניווניות. אבל שאלות חשובות התעכבו לגבי האופן שבו מבנים אלה מצטברים בגוף וכיצד הם משפיעים על התקדמות ההפרעות הללו.

ההבנה שלנו לגבי הפיברילים ממשיכה להתפתח כאשר מדענים מציגים כלים ושיטות חדשות לחקור את המבנים בצורה אינטימית יותר. אחד מאותם חידושים ידוע כמיקרוסקופיה אלקטרונית קריוגנית, או קריו-EM.

"זו טכניקה מאוד מתוחכמת", אמר יעקב. "עם זה אתה יכול לראות איך הסיבים האלה נראים בפירוט רב."

בשנת 2020, צוות בינלאומי בראשות חוקרים בקיימברידג' באמצעות cryo-EM גילה מסה מסתורית בתוך סיבים שהתאוששו ממטופלים עם מחלה ניוונית עצבית הנקראת ניוון מערכתי מרובה.

למרות שחוקרים יכלו לאפיין את השריבים עד ליחידות חומצות אמינו בודדות הבונות את מבנה החלבון הגדול יותר, נותר חומר לא ידוע לאורך הסיביים.

"זה היה ממש באמצע הפיבריל ולא היה להם מושג מה זה", אמר יעקב. "הם קראו לזה 'צפיפות מסתורין'".

כעת, יעקב ועמיתיה הראו שפולימר ביולוגי הנמצא בכל מקום בשם פוליפוספט יכול להיות צפיפות המסתורין הזו.

הצוות דיווח על ממצאיו בכתב העת PLOS ביולוגיה.

מדע חדש, מולקולה עתיקה

פוליפוספט הוא מולקולה שנמצאת היום בכל יצור חי ושימשה על ידי אורגניזמים לאורך עיונות האבולוציה, אמר יעקב. כמו כן, סבורים שיש לו קשרים למספר מצבים ניווניים עצביים הודות לניסויי מעבדה שבוצעו על ידי יעקב ומדענים אחרים.

לדוגמה, הצוות שלה הראה שפוליפוספט עוזר לייצב סיבים ומפחית את פוטנציאל ההרס שלהם נגד נוירונים מתורבתים במעבדה. חוקרים אחרים הראו שכמות הפוליפוספט במוחות של חולדות יורדת עם הגיל.

תוצאות אלו מרמזות שפוליפוספט עשוי להיות חשוב בהגנה על בני אדם מפני מחלות ניווניות עצביות. ובכל זאת, חסרו למדענים ראיות ישירות לכך.

"אתה יכול לעשות הרבה דברים במבחנות," אמר יעקב. "השאלה היא אילו באמת רלוונטיים בגוף האדם."

המוח האנושי, לעומת זאת, הוא סביבה מורכבת להפליא. מדענים עדיין לא תכננו ניסוי שיכול להבהיר בבירור את תפקידו של פוליפוספט בו.

אבל למדענים היו מבנים תלת-ממדיים מדויקים של סיבים אמיתיים מבני אדם הודות למחקר מוקדם יותר. על ידי יצירת מודלים ממוחשבים של מבנים אלה, יאקוב והצוות שלה יכלו להריץ סימולציות ששאלו כיצד פוליפוספט יקיים אינטראקציה עם סיב. הם גילו שזה מתאים מאוד לצפיפות המסתורין.

לאחר מכן הם לקחו את זה צעד קדימה ושיפרו את מבנה הפיבריל, ושינו את חומצות האמינו שגבלו בצפיפות המסתורין. כאשר הם בדקו את גרסאות הפיברילים הללו, הם גילו שפוליפוספט כבר לא קשור אליהם ואינו מגן עוד על נוירונים מפני רעילותם של הפיברילים.

"מכיוון שאיננו מסוגלים לחלץ פוליפוספט מסיבים שמקורם במטופל – זה פשוט לא אפשרי מבחינה טכנית – אנחנו לא יכולים לומר בוודאות שזו באמת צפיפות המסתורין", אמר יעקב. "מה שאנחנו יכולים לומר זה שיש לנו ראיות טובות מאוד שצפיפות המסתורין מתאימה לפוליפוספט".

עבודתם מובילה להשערה שמציאת דרך לשמור על רמות פוליפוספטים נאותות במוח עשויה להאט את התקדמות המחלה הנוירודגנרטיבית. אבל הוכחה לכך עדיין תדרוש השקעות גדולות של זמן וכסף, אמר ג'ייקוב, וסביר להניח שיהיו תעלומות חדשות להיפתר בדרך.

"הייתי אומרת שאנחנו עדיין בשלב מאוד מוקדם. רק לאחרונה התברר שיש מרכיבים נוספים בסיבים האלה", אמרה. "הרכיבים האלה עשויים למלא תפקיד עצום או שהם לא ימלאו שום תפקיד בכלל. אבל רק אם יהיו לנו חלקי הפאזל במקום, נוכל לקוות שנוכל להילחם בהצלחה במחלות ההרסניות האלה".

העבודה נתמכה על ידי המכונים הלאומיים לבריאות וכללה משתפי פעולה מהמכון הרפואי הווארד יוז, האקדמיה המניפאלית להשכלה גבוהה ומאוניברסיטת קליפורניה, סן פרנסיסקו.

המחברים הראשונים של המחקר היו Pavithra Mahadevan, סטודנטית לתואר שני במעבדתו של יעקב, ו-Philip Hüttemann, שביצע את המחקר כסטודנט לתואר ראשון ב-UM.