זיהומים ויראליים הנישאים על ידי יתושים שפעם היו מוגבלים לאזורים טרופיים מתפשטים. נגיף הדנגי מדביק עד 400 מיליון אנשים ברחבי העולם מדי שנה על פי הערכות ארגון הבריאות העולמי, ואין טיפולים זמינים למחלה זו. כעת, מחקר של מכון סטאוורס למחקר רפואי חשף אסטרטגיות מפתיעות לאופן שבו דנגי ומאות וירוסים אחרים משתכפלים במארחים שלהם, עם פוטנציאל לסייע בפיתוח טיפולים וחיסונים אנטי-ויראליים חדשים.
בהנחיית סטאוורס חוקרת קדם-דוקטורט לוסיאנה קסטלנו במעבדתו של החוקר המשנה אריאל באזיני, Ph.D., המחקר, שפורסם ב- ביולוגיה של מערכות מולקולריות ב-22 ביולי 2024, גילה שהגנום של נגיף הדנגי משתמש בקודונים פחות יעילים, או "אוצר מילים", כדי לייצר חלבונים משלו באמצעות המנגנון של המארח לשכפול ולהתפשטות. קודון הוא רצף של שלושה נוקלאוטידים, או "מילים" בקוד הגנטי המסייעים לייצור חלבונים. החוקרים גילו שגם מאות וירוסים אחרים משתמשים ב"מילים" בקוד הגנטי שלהם, שפחות יעילות במארח היתושים והאדם שלהם.
"עכשיו, כשאנחנו יודעים במה משתמשים בדנגי ונגיפים אחרים כשהם מדביקים את התאים שלנו, יש לנו רמזים כיצד נוכל לסייע במניעת המחלות הקטלניות הללו", אמר באזיני.
במהלך ההדבקה, תאי מארח ופולשים ויראליים נמצאים במלחמה. כמו בניית נשק, גם וירוסים וגם תאים צריכים לבנות חלבונים כדי להילחם ולהגן על עצמם".
לוסיאנה קסטלנו, חוקרת קדם-דוקטורט של סטאוורס
נגיף הדנגי צריך את החלבונים המקודדים בגנום ה-RNA החד-גדילי שלו כדי להתפשט, אבל הנגיף לא יכול לייצר אותם בעצמו. הנגיף חייב להשתמש במכונות ייצור החלבון של התא המארח, ולכן החוקרים שיערו שנגיף הדנגי ישתמש בקודונים או "אוצר מילים" בדומה לזה של יתושים ובני אדם.
"הקוד הגנטי הוא אוניברסלי עבור כל האורגניזמים החיים ומכיל 64 קודונים, 'מילים' שלושת הנוקלאוטידים של RNA, המפרטות את חומצות האמינו המרכיבות את החלבונים", אמר Bazzini.
אופי הקוד הגנטי מאפשר ליותר מקודון אחד לציין את אותה חומצת אמינו. מתפקדים כמו מילים נרדפות בשפה, קודונים המציינים את אותה חומצת אמינו נקראים קודונים נרדפים.
אבל כשם שכל מילה נרדפת היא מילה נפרדת, לכל קודון נרדף יש תכונות אינדיבידואליות שיכולות להשפיע על יעילות התא לייצור חלבונים, כמו גם על יציבות ה-RNA. בנוסף, קודון נרדף מסוים יכול להיות יעיל ואופטימלי במין אחד אך לא יעיל ולא אופטימלי במין אחר. מושג זה נקרא קודון אופטימליות. מעבדת Bazzini חוקרת את קוד האופטימליות של הקודון בבני אדם ובעלי חוליות אחרים, ובמחקר זה זיהו החוקרים לראשונה שגם גנום היתושים עוקב אחר קוד האופטימיות שלו.
החוקרים מצאו כי נגיף הדנגי נוטה להשתמש בקודונים נרדפים הנחשבים לפחות אופטימליים במארחי היתושים והאדם שלהם, בניגוד לתחזית המקורית שלהם.
"הופתענו לגלות שנגיף הדנגי משתמש בקודונים הפחות יעילים של המארח, אולי כאסטרטגיה להתחמק מתגובה אנטי-ויראלית של המארח", אמר קסטלנו.
"וירוסים צוברים מוטציות במהלך הדבקה של המארחים שלהם. הופתענו לגלות שמוטציות בגנום נגיף הדנגי כלפי קודונים פחות יעילים אלה מגדילות את כושר וירוס הדנגי בתאי יתושים ובתאי אנושיים", אמר ריאן מקנמרה, אנליסט ביואינפורמטיקה במעבדת Bazzini. שתרומתו הייתה המפתח לעבודה זו.
הצוות ניתח מאות וירוסים אחרים המדביקים בבני אדם ומצא שרבים מהם, כולל HIV ו-SARS-CoV-2, משתמשים בקודונים פחות יעילים ביחס לבני אדם, מה שמרמז שהם פיתחו גנום "לא יעיל" כאסטרטגיה לשימוש במארח. משאבי תאים באופן שיועיל לנגיף. להעדפה השמורה בקרב וירוסים יש השלכות להבין לא רק כיצד וירוסים מתפתחים אלא גם כיצד משתנה הקשר המארח לפתוגן עם הזמן.
"ביסודו של דבר, עבודה זו שינתה את האופן שבו אנו חושבים על הקשר בין נגיף לתא מארח", אמר Bazzini.
"בעתיד, אנו מקווים להבין טוב יותר את המנגנון שבאמצעותו נגיפים נהנים משימוש בקודונים לא יעילים אלו, ואילו מולקולות נגיפים עשויים לתמרן כדי להשיג שליטה", אמר קסטלנו.
המרכז לבקרת מחלות ומניעתן דיווח כי מקרי הדנגי הוכפלו מאז השנה שעברה ביבשת אמריקה, ומזהירים מפני סיכון מוגבר לזיהום בארה"ב.
"כשהיתושים מתפשטים לאזורים רחבים יותר וגלובליים יותר, עלינו להתחיל לחשוב ברצינות רבה כיצד להילחם בדנגי וזיהומים ויראליים אחרים הנישאים על ידי יתושים", אמר Bazzini.
