מחקר חדש שופך אור על תפקידו של CDK7 בשגשוג תאי סרטן

כדי שאיברים יתפתחו, לצמוח ולהתחדש, התאים חייבים להתפשט. אך כאשר התהליך הזה משתבש, מה שמוביל לצמיחת תאים בלתי מבוקרים, סרטן יכול להופיע.

מחקר חדש של Cu Boulder, שפורסם בכתב העת התקדמות מדעיתמציע תובנה חסרת תקדים כיצד אנזים אניגמטי, המכונה CDK7, מניע את התהליך המורכב הזה. המחקר מראה כי תרופות סרטן חדשות שנועדו לעכב את CDK7 יכולות, תוך דקות ספורות, לכבות מסלולי ביטוי גנים המניעים את התפשטות התאים בעשרות סוגים שונים של רקמות.

הסופר הבכיר דילן טאאטג'ס, פרופסור במחלקה לביוכימיה, אמר כי "עבודה זו מתייחסת לתעלומה ארוכת שנים סביב אנזים קריטי לוויסות מחזור התאים ושגשוג התאים". "לא רק שזה עוזר לנו להבין תהליך ביולוגי בסיסי החשוב להתפתחות, יש לו גם יישומים טיפוליים רחבים."

הבנת אניגמה

במשך עשרות שנים חוקרי סרטן וחברות התרופות עיין בקינאז תלוי בציקלין (CDK7) עם עניין בגלל תפקידה כ"ווסת אדון "של התפשטות תאים. CDK7 עושה זאת בשתי דרכים: הוא מדליק אנזימים אחרים הידועים כקינאזים, כולל CDKS 1, 2, 4 ו- 6, אשר מתחילים תאים כדי לחלק ולהתרבות. זה גם מווסת את ביטוי הגנים בדרכים שעד כה נותרו לא ברורות. המחקר החדש מצא שהוא שולט בתפקודם של חלבונים הנקראים גורמי שעתוק, המשפיעים על מתי ואיך מתבטאים גנים.

בעוד ש- CDK7 הוא קריטי להתפתחות רגילה, סרטן מסוים, כולל סרטן שד אגרסיבי וקשה לטיפול "שלילי", חוטפים את התהליך הזה כדי להניע צמיחה בורחת.

בשנים האחרונות, כמה חברות פיתחו מעכבי CDK7 שבמחקרים קליניים פעלו להאט את צמיחת הגידול. אבל לא לגמרי ברור איך הם עושים זאת. לתרופות תופעות לוואי חמורות, ובניסויים קליניים הם לא נפלו להרוג גידולים לחלוטין.

כדי להבין טוב יותר כיצד פועל רגולטור אדון זה, טאאטג'ס התחבר עם רובין דואל, פרופסור לביולוגיה מולקולרית, סלולרית והתפתחותית; טיילור ג'ונס, אז סטודנט לתואר שני בביוכימיה; ועמיתיו במכון הביופונדייר של Cu Boulder.

החוקרים יישמו מעקב CDK7 המסופק על ידי Syros Pharmaceuticals וכבר השתמשו במחקרים קליניים לתאי רקמות אנושיות סרטניים. ואז הם השתמשו בטכניקות חישוב מתוחכמות כדי לצפות, בעיקר בזמן אמת, מה קרה אחר כך.

הם גילו שתוך 30 דקות, מערך ליבה של גורמי שעתוק המפעילים גנים המניעים תאים להתפשט באופן אחיד. בניסויים אחרים, אותה קבוצה של גורמי שעתוק נמצאה בעקביות בכל קווי התאים המתפשטים שנבדקו. זה כלל 79 קווי תאים, בעיקר מסרטן אנושי, המייצגים 27 סוגים שונים של רקמות.

זה מצביע, לראשונה, למנגנון אוניברסלי שבאמצעותו CDK7 שולט על התפשטות תאים אנושיים, אמר טאאטג'ס.

"גילינו שהשני שאתה מעכב את CDK7, כל גורמי התמלול הליבה הללו נסגרים בבת אחת, ומפסיקים את התפשטותה בעקבותיה", אמר טאטג'ס.

מחנק מקדמי סרטן

צוות המחקר מצביע על חלבון מסוים אחד, שכמו שמיכה שנזרקת על כתם של להבות הולכות וגדלות, נראה כי מחניק את כל גורמי התמלול בבת אחת כאשר מעכב CDK7. החלבון, רטינובלסטומה חלבון 1 (RB1), ידוע כגן דיכוי מפתח של גידולים שתפקודו הרגיל נפגע לרוב על ידי סרטן. אולם המאמצים למקד RB1 עם תרופות לא הצליחו ברובם.

"מחקר זה מגלה ש- CDK7 שולט ב- RB1 פונקציה-ממצא שיכול לפתוח דלתות לדרכים חדשות למיקוד לטיפול ב- RB1", אמר טאטג'ס.

בינתיים, התפקידים האחרים של CDK7 באנזימים המתחילים בבעיטה שדחפו תאים כדי לחלק ולהתרבות-זה גם חסום על ידי המעכב שהם בדקו, אך זה מתרחש לאט יותר ואינו תלוי במערך הליבה של גורמי התמלול.

ביחד, ממצאים אלה מראים כי יתכן שניתן לפתח טיפולים חדשים המשבילים חלק מהפונקציות הגורמות למחלות האנזים במהירות, תוך השארת תפקידיו המועילים שלמים.

"במקום, בעצם, שימוש במזחלת מזחלת כדי לכבות את כל פעילויות CDK7, יכול להיות שאתה יכול לכבות רק ענף אחד בפעילותו החשוב יותר לשגשוג הגידול תוך כדי שיבוש מינימלי של תפקוד התא הרגיל," אמר טאטג'ס.

התוצאה: רוצח סרטן מדויק יותר שמביא נזק פחות בטחונות.