ב-preprint לאחרונה* שהועלה ל- medRxiv שרת, צוות בינלאומי של חוקרים ערך סקר אימונולוגי בקנה מידה גדול של יותר מ-1,000 חולי COVID-19 מאושרים כדי לזהות סמנים אבחנתיים של COVID-19 לטווח ארוך. הניתוחים המשתמשים במספר שיטות זיהוי אורתוגונליות חושפות תגובות סרולוגיות מוגברות כגולת הכותרת של Long COVID וכי הזיכרון המתואם שלו CD8+ התרחבות המשובטים של תאי T היא סמן אמין ורגיש יותר של המצב מאשר גישות זיהוי אנטיגן קונבנציונליות (SARS-CoV-2 RNA וחלבון).
מחקר: זיכרון מאופק CD8+ תגובות תאי T מעודדות התמדה ויראלית ותגובות IgG מוגברות בחולים עם נגיף קורונה ארוך. קרדיט תמונה: Lightspring / Shutterstock
*הודעה חשובה: medRxiv מפרסם דוחות מדעיים ראשוניים שאינם נבדקים על ידי עמיתים, ולכן אין לראות בהם מכריעים, מנחים פרקטיקה קלינית/התנהגות הקשורה לבריאות, או להתייחס אליהם כאל מידע מבוסס.
COVID-19 והצורך באבחון ארוך של COVID
תסמונת הנשימה החריפה המתמשכת נגיף הקורונה 2 (SARS-CoV-2) גרמה למגיפת הנגיף של מחלת נגיף הקורונה 2019 (COVID-19) היא אחת הגרועות בזיכרון האנושי, על פי ההערכות הדביקה יותר מ-700 מיליון אנשים מאז גילויה בווהאן, סין, בסוף 2019. בעוד שמדיניות חקיקה גלובלית והפיתוח וההפצה הנרחבת של חיסונים נגד קוביד-19 הפחיתו באופן משמעותי את נטל המחלה, עם דיווחים על מאמצי חיסונים שהצילו 70% מהחולים או יותר, שורדי המגיפה נפגעים על ידי מצב לא ידוע עד כה – Long COVID.
המכונה גם 'מצב שלאחר COVID-19', 'תסמונת COVID-כרונית', ובאופן קליני, 'תוצאות פוסט-חריפות של COVID-19 (PASC)', Long COVID מציג את עצמו אולי כמורשת הגרועה ביותר של המגיפה. המצב המבוסס כעת אך לא מובן מאופיין בהתמדה או התפתחות של תסמינים הקשורים ל-COVID-19 שעלולים להימשך חודשים ואף שנים לאחר החלמת הזיהום הראשונית. תסמינים אלו כוללים ירידה קוגניטיבית חמורה (ערפל מוחי), עייפות כרונית ונזק לאיברים רבים, וכתוצאה מכך לאובדן כלכלי ואיכות חיים (QoL) משמעותיים בחולים.
באופן מדאיג, מחקר גילה שלמרות מאמצי החיסון המפחיתים באופן משמעותי את תוצאות הקורונה הארוכות השליליות, בין 30 ל-60% מכלל ההדבקות ב-COVID-19 גורמות ל-COVID-19 ארוך, כאשר על פי ההערכות 350+ מיליון אנשים סובלים מהמצב. לרוע המזל, מאמצים מדעיים עולמיים נרחבים עדיין אינם מסוגלים להבהיר את המנגנונים העומדים בבסיס ה-Long COVID, מה שמקשה על פיתוח מבחני אבחון והתערבויות קליניות עבור חולים.
לגבי המחקר
במחקר הנוכחי, חוקרים סקרו יותר מ-1000 חולים פוטנציאליים שנרשמו למרפאות Long COVID בבלגיה ובשוודיה כדי להבהיר את המנגנונים המשותפים של הפתולוגיה של Long COVID ובהמשך לפתח בדיקה אבחנתית רגישה ומהימנה למצב. נכללו רק נבדקים עם זיהום קל או בינוני ב-COVID-19 שאושר קלינית. מקרים חמורים לא נכללו עקב תסמינים חופפים לאלה של תסמונת טיפול נמרץ.
חולים ללא מדדים אובייקטיביים של נזק לאיברים הקשורים למחלה (למשל, הדמיית תהודה מגנטית (MRI), טונומטריית עורקים פועם (EndoPAT), ותסמונת טכיקרדיה אורתוסטטית תנוחתית (POTS)) לא נכללו. קריטריוני הכללה והדרה הביאו לקבוצת מדגם סופית של 121 חולים מבלגיה (n=31) ושוודיה (n=90).
הליכים ניסויים כללו את בדיקת האימונוסורבנט המקושרת לאנזימים (ELISA) לאיתור ומדידה של תגובת נוגדנים של חולים נגד SARS-CoV-2. מאחר ש-ELISA סטנדרטי אלה לא נצפו כדי להבהיר הבדלים באימונוגלובולין A (IgA) וב-IgM למרות הבדלי בקרה ברורים של מקרה-הבראה בטיטרי IgG, נעשה שימוש במבחני מערך מולקולות בודדות (SIMOA). ה-SPEAR immunoassay שימש כדי לזהות נוכחות של חלבוני ספייק SARS-CoV-2 מתמשכים בדגימות הפלזמה של החולים.
מאחר שמבחנים אלה גילו שתגובות אנטיגן הוצגו רק על ידי כ-10% מקבוצת המחקר, מה שמרמז על חוסר המהימנות שלו ורגישות ירודה ככלי אבחון, החוקרים השתמשו במבחן ציטומטריית מסה של 51 פרמטרים כדי לחקור מתאם אימונולוגי אפשרי. מבחן Olinks נערך עוד כדי למדוד רמות של ציטוקינים וחלבוני פלזמה אחרים בדגימות הפלזמה של החולים.
"נוגדנים עצמיים ל-IFN מסוג I נקשרו לדלקת ריאות מסכנת חיים של COVID-19 עקב עיכוב לקוי בתיווך IFN-I של שכפול ויראלי. נוגדנים עצמיים כאלה עולים בתדירות עם הגיל, שכיחים יותר אצל גברים מאשר בנקבות מסיבה לא ידועה, ויכולים להסביר עד 20% ממקרי המוות מ-COVID-19. הסיבות להתפתחות נוגדנים עצמיים נגד ציטוקינים אינן ידועות ברוב המקרים, אך רוב, אם לא כולם, החולים עם שגיאות מולדות של סובלנות מרכזית עקב מחסור ב-AIRE ב-cis (APECED או APS1) או בטרנס (מוטציות של NF האלטרנטיבי מסלול -kB) כולם נושאים את הנוגדנים העצמיים הללו והם רגישים מאוד לזיהומים חמורים של SARSCoV-2."
כדי לחקור את האמור לעיל, בוצע ריצוף של קולטן תאי T-תאי בודד (TCR) ורצף RNA (mRNA) של תאים חד-גרעיניים בדם (PBMCs). רצפי TCR של תאי זיכרון CD8 T קובצו לאחר מכן באמצעות מתודולוגיית GLIPH.
ממצאי המחקר
המחקר הנוכחי מגלה שבעוד שתגובת IgG ל-SARS-CoV-2 ספייק (תחום מחייב קולטן (RDB)) חלבונים כפי שנמדדו על ידי מבחן SIMAO יכולים לשמש כסמן Long COVID רגיש, IgA ו-IgM לא יכולים בגלל זיהוים ב ~10% מהחולים הסובלים. זה מרמז על זיכרון CD8+ תאי T היו מרוסנים, והתרחבותם המשובטת מוגבלת על ידי SARS-CoV-2, שלא עולה בקנה אחד עם הפתולוגיה של הפנוטיפ המותש בעבר.
תסמיני COVID ארוכים חזקים ומתמשכים למרות צמיגי IgG גבוהים מצביעים על הבדלים בין התגובה ההסתגלותית הראשונית והארוכת טווח של חסינות החולים ל-SARS-CoV-2.
"תגובה אדפטיבית ראשונית חזקה עשויה להגביר את הסיכוי לפינוי ויראלי ולהפחית את הסיכון ל-COVID ארוך, בעוד שתגובה מתמשכת ומוגברת לטווח ארוך ל-SARSCoV-2 עם טיטרים גבוהים מתרחשת לאחר שהוקם מאגר ויראלי המוביל לגירוי אנטיגן כרוני ."
התוצאות מדגישות כי במקרים ארוכים של COVID, התגובה הסרולוגית המוגברת הייתה בקורלציה הפוכה להרחבת CD8+ אוכלוסיות תאי T, המבהירות את תפקידה של תגובת תאי ה-T האנטי-ויראלית המאופקת כמרכיב מכריע בפתולוגיה של Long COVID. עבודה נוכחית ועתידית שמטרתה להבין את הבסיס הגנטי של גילוי זה עשויה לאפשר פיתוח של תרופות קליניות המסוגלות לטפל במצב זה שהיה חשוך מרפא עד כה.
מסקנות
המחקר הנוכחי משתמש בשילוב של מבחני ELISA, SIMOA ורצף כדי לחקור את הקשרים בין טיטרי אימונוגלובולינים במחזור לבין פתולוגיה ארוכה של COVID, במטרה כפולה להבהיר את מנגנון הפעולה של Long COVID ולהתקדם בגילוי של מבחן אבחון אוניברסלי ארוך COVID. הממצאים שלהם חושפים שבניגוד למצופה, טיטרי IgG בחולי Long COVID עולים בעקבות התאוששות ראשונית של זיהום, מה שמצביע על גירוי אנטיגן כרוני.
טיטר IgA ו-IgM, לעומת זאת, היו נמוכים ביותר וניתנים לזיהוי רק ב-10% מהמקרים, מה שהפך אותם לבלתי אמינים באבחון Long COVID.
*הודעה חשובה: medRxiv מפרסם דוחות מדעיים ראשוניים שאינם נבדקים על ידי עמיתים, ולכן אין לראות בהם מכריעים, מנחים פרקטיקה קלינית/התנהגות הקשורה לבריאות, או להתייחס אליהם כאל מידע מבוסס.
