בסקירה שפורסמה לאחרונה בכתב העת טבע ביקורות אורולוגיה, בחנו החוקרים את המנגנונים המולקולריים והתהליכים המטבוליים המניעים את הפרופטוזה – צורה של מוות תאי שמשחקת תפקיד משמעותי בסרטן הערמונית. הם גם חיברו מסלולים המעורבים בפרופטוזיס לתכנות מחדש מטבולי המתרחש בתאי סרטן הערמונית כדי להדגיש דרכים פוטנציאליות של התערבויות טיפוליות ממוקדות.
פרספקטיבה: פתיחת פרופטוזיס בסרטן הערמונית – הדרך לטיפולים חדשים וסמני הדמיה. קרדיט תמונה: MattL_Images / Shutterstock
רקע כללי
למרות ששיעור ההישרדות לחמש שנים במקרים של סרטן ערמונית מקומי מבטיח מאוד (יותר מ-99%), גרורות או סרטן הערמונית המתקדם לצורה העמידה לסירוס של סרטן הערמונית מפחיתים את שיעור ההישרדות לחמש שנים ל-30% 40%. יתר על כן, בעוד שניתן להשתמש באפשרויות טיפול כגון הקרנות, כימותרפיה, אימונותרפיה ומעכבי קולטני אנדרוגנים מהדור השני לטיפול בסרטן ערמונית מתקדם, טיפולים אלו רק מעלים את שיעור ההישרדות בשנתיים עד שלוש שנים. הבנת המנגנונים הבסיסיים של סרטן הערמונית יכולה לעזור לשפר ולהתחיל טיפול מוקדם.
מחקרים עדכניים מצאו שמסלול של מוות תאי מווסת, הנקרא פרופטוזיס, ממלא תפקיד משמעותי בהתפתחות סרטן הערמונית. פרופטוזיס שונה מצורות המוות האחרות של תאים, כגון אוטופגיה, אפופטוזיס ונמק, בכך שהיא תלויה בברזל ומונעת על ידי הצטברות שומנים חמצן. מחקרים מצאו שדיכוי פרופטוזיס קשור לפתוגנזה של הגידול, במיוחד בסרטן הערמונית.
פרופטוזיס
לפררופטוזיס אין את המאפיינים האופייניים לאפופטוזיס, כגון עיבוי כרומטין, היווצרות גוף אפופטוטי ופירוק ציטושלד. זה גם לא מראה את סימני ההיכר של נמק ואוטופגיה, כמו נפיחות של אברונים והיווצרות אוטופאגוזומים, בהתאמה.
במהלך פרופטוזיס, גודל המיטוכונדריה והקריסטה של התאים מצטמצמים, וצפיפות הממברנה עולה. בנוסף, חומצות השומן הרב בלתי רוויות שהן חלק מממברנת הפוספוליפיד יוצרות פרוקסידים. חמצון השומנים יכול להיות יזום עקב חמצון מעומס ברזל, המיטוכונדריה או ייצור מיני חמצן תגובתיים עקב ברזל. תהליך חמצון השומנים גורם לנזק נרחב ולפגיעה חמצונית, המוביל למוות של תאים.
תאים מכילים מערכות פנימיות שונות לעקוף חמצון שומנים ופרופטוזיס. השיטה הקלאסית כוללת שימוש בגלוטתיון וגלוטתיון פרוקסידאז 4 להורדת רמות הליפידים הידרופרוקסידים, שמירה על שלמות דו-שכבת הפוספוליפידים ומניעת פרופטוזיס. עיכוב פרופטוזיס יכול להתרחש גם באמצעות חלבון מדכא פרופטוזיס 1 או דיהידרורוטאט דהידרוגנאז.
פרופטוזיס וסרטן
בהתחשב בקשר בין פרופטוזיס לחומצות שומן רב בלתי רוויות, תאים סרטניים, שעוברים תכנות מחדש מטבולי מהותי ומייצרים מיני חמצן תגובתיים, רגישים במיוחד לפרופטוזה. לתאים בגידולים ממאירים יש דרישות אנרגיה וברזל גבוהות יותר, מה שמגביר את רגישותם לפרופטוזה. תאי סרטן הערמונית תלויים במטבוליזם של שומנים בשל דרישות האנרגיה הגבוהות שלהם, מה שגורם לחוסר ויסות של חילוף החומרים של חומצות השומן בתאי סרטן הערמונית.
יתרה מזאת, גורמים כגון הגברת וויסות הגנים של חילוף החומרים השומנים, חיווט מחדש של חילוף החומרים הזרחתי החמצוני, ושטף מוגבר של חומצה טריקרבוקסילית נצפו בתאי סרטן הערמונית בשלב מוקדם ומאוחר. תהליכים אלו עלולים להגביר את עומס החמצן התגובתי התוך תאי, לקדם חמצון שומנים ולגרום להפרעות בהומאוסטזיס של ברזל.
הסקירה דנה במנגנונים שונים שבאמצעותם ניתן לנצל את הרגישות של תאים סרטניים לפרופטוזה כדרכים פוטנציאליות לטיפול בסוגי סרטן מתקדמים. התמקדות במנגנוני ההגנה המעכבים פרופטוזיס היא גישה מבטיחה. מחקרים העלו כי מיקוד למנגנון עיכוב גלוטתיון פרוקסידאז 4 יכול לגרום לפרופטוזיס בתאים סרטניים שאינם מגיבים לאפשרויות טיפול אחרות.
מחקרים גם הצביעו על כך ש-dihydroorotate dehydrogenase לא היה מעכב הפררופטוזיס העיקרי בתאים סרטניים, ולכן, מיקוד ל-dihydroorotate dehydrogenase עשוי להיות לא יעיל כמו מחיקה של חלבון מדכא פרופטוזיס 1.
יתר על כן, מחקרים אלה הדגישו את הצורך להבין היטב את המלכודות והיתרונות של המנגנונים השונים לגרימת פרופטוזיס. מחקרי נוק-אאוט במודלים של עכברים גילו שגלוטתיון פרוקסידאז 4 חיוני בתהליכים שונים אחרים ונדרש להישרדות, בעוד שהוצאת חלבון מדכא פרופטוזיס 1 לא הובילה לשינויים התפתחותיים, מה שמרמז על האחרון להיות שיטה עדיפה לגרימת פרופטוזיס.
סקירה מקיפה זו סיפקה דיון מפורט על התהליכים המטבוליים השונים שניתן לנצל כדי להפוך תאים סרטניים לפגיעים לפרופטוזה. שיטות אלו כללו אפנון האיזון בין חומצות שומן חד ורב בלתי רוויות, דה-נובו ליפוגנזה, דה-נובו סינתזה של חומצות שומן רב בלתי רוויות, וחמצון β. החוקרים הרחיבו גם על תפקידם של חילוף החומרים של ברזל, ציסטין, גלוטמט וגלוטתיון בפרופטוזיס.
מסקנות
לסיכום, הסקירה סיפקה מבט מעמיק על תהליך מוות תאי מווסת של פרופטוזיס, הגורמים שהופכים תאים סרטניים לרגישים לפרופטוזה וחשיבותו בטיפול בסרטן הערמונית. הם דנו במסלולים שבאמצעותם מדכא פרופטוזיס בתאי סרטן ובמנגנונים המטבוליים שיש למקד אליהם כדי לגרום לפרופטוזה בתאי סרטן הערמונית באופן סלקטיבי.
