המנגנונים שגורמים למחלת הכבד הכרונית הנפוצה ביותר בעולם – מחלת כבד מטבולית הקשורה לתפקוד מטבולי (MASLD) – להתפתח ולהתקדם עדיין אינם מובנים במלואם. כעת, מחקר של אוניברסיטת ברצלונה זיהה גורם חדש המעורב בהתפתחות המחלה: החלבון ENT1, המאפשר הובלת מולקולות קטנות החיוניות לתפקוד תאי הכבד אל תוך התא. תוצאות המחקר, שבוצעו עם מטופלים ומודלים של בעלי חיים, פותחות את הדלת לחקר טיפולים עתידיים.
המחקר, שפורסם בכתב העת מֵטַבּוֹלִיזםמנוהלת על ידי פרופסור סנדרה פרז-טוראס, חברת המחלקה לביוכימיה וביורפואה מולקולרית בפקולטה לביולוגיה של ה-UB, המכון לביורפואה של אוניברסיטת ברצלונה (IBUB) ומכון המחקר Sant Joan de Déu (IRSJD). המחקר כלל גם תרומות משמעותיות של פרופסור Marçal Pastor-Anglada (UB, IBUB ו- IRSJD); חוקרת פוסט-דוקטורט אאידה מאטה-ונטוסה (UB, IBUB ו-IRSJD), אחת הכותבות הראשונות של המאמר; והחוקרת מריה איזבל הרננדס-אלווארז (UB ו-IBUB).
סוניה פרננדס-וולדו, מהמכון למחקר ביו-רפואי של דרום קטלוניה (IRB CatSud), Universitat Rovira i Virgili ו- CIBER Area for Diabetes and Associated Metabolic Diseases (CIBERDEM), גם היא מובילה את המחקר שנערך יחד עם מומחים ממוסדות לאומיים ובינלאומיים אחרים.
הגנה מפני שומן, דלקות ופיברוזיס
מחלה כרונית זו, שאינה נגרמת מצריכת אלכוהול אלא מהפרעות מטבוליות כמו השמנת יתר, מאופיינת בהצטברות יתר של שומן בכבד ועלולה להתקדם לצורות חמורות יותר, כמו פיברוזיס מתקדם או סרטן כבד.
כדי לחשוף את מנגנוני הכבד התורמים לשלבים המוקדמים של המחלה, התמקדו החוקרים ב-ENT1, חלבון טרנספורטר המווסת את כניסתן של מולקולות קטנות הנקראות נוקלאוזידים על פני קרום הפלזמה. לפיכך, הצוות חקר את הביטוי של ENT1 – כלומר, המידה שבה הגן האחראי על ייצור הטרנספורטר הזה פעיל – והשפעתו על חילוף החומרים בכבד ובגוף כולו.
ניסויים בעכברים עם וללא ENT1 מצאו קשר בין הטרנספורטר הזה, רמות הנוקלאוזידים – במיוחד אדנוזין, נוקלאוזיד המעורב בוויסות הדלקת ובתגובת התאים ללחץ – לבין התפתחות השינויים האופייניים הקשורים למחלה.
התוצאות מראות כי מחסור ב-ENT1 מפחית את רמות האדנוזין בכבד ומגן על בעלי חיים מפני דלקות, פיברוזיס והצטברות יתר של שומן באיבר זה. יתרה מכך, עכברים חסרי ENT1 מראים סבילות משופרת לגלוקוז ורגישות מוגברת לאינסולין, דבר המצביע על כך שהשפעות הטרנספורטר עשויות להתרחב מעבר לכבד ולהשפיע על חילוף החומרים הכללי של האורגניזם.
תפקיד שונה בהתאם לשלב המחלה
ניתוח של ביופסיות כבד מחולים וממאגרי מידע של ביטויי גנים השלים את התוצאות של מודלים של בעלי חיים, והראה שביטוי ENT1 בכבד משתנה במהלך ה-MASLD. בשלבים המוקדמים, רמות הביטוי גבוהות יותר בבני אדם ובעכברים, אך יורדות ככל שהמחלה מתקדמת. זה מצביע על כך שהטרנספורטר הזה מוסדר בצורה שונה בהתאם לשלב הפתולוגיה.
"הביטוי המוגבר של ENT1 בשלבים המוקדמים עשוי לתרום להובלה ולספיגה של אדנוזין בכבד, מה שיתאים להופעת המחלה ולהתקדמותה המוקדמת.", מסבירים המחברים.
נתוני המטופלים גם מחזקים את המעורבות האפשרית של ENT1 במטבוליזם של כל הגוף. אצל אנשים עם MASLD בשלב מוקדם, ביטוי גבוה יותר של ENT1 בכבד קשור לרמות גבוהות של אינסולין ואינדקס HOMA-IR גבוה יותר, אינדיקטור לתנגודת לאינסולין.
"בסך הכל, ממצאים אלה מזהים את ENT1 כמווסת של חילוף חומרים מערכתי של נוקלאוזידים והומאוסטזיס מטבולי, ומדגישים את הובלת נוקלאוזידים כציר שלא הוערך עד כה, התורם להתפתחות ולהתקדמות של MASLD," מדגישים החוקרים.
גישה טיפולית עם פוטנציאל רב תוצאות מחקר זה מזהות טרנספורטר זה כמטרה פוטנציאלית לבחינת אסטרטגיות טיפוליות חדשות. יתרה מכך, ENT1 הוא בעל עניין מיוחד מכיוון שכבר קיימות תרופות המסוגלות לעכב את פעילותו, וחלק מהתרכובות הללו כבר נמצאות בשלבים שונים של התפתחות קלינית. "לכן, ENT1 אינו יעד תרופתי לא ידוע, אם כי השימוש הפוטנציאלי שלו ב-MASLD עדיין דורש הרבה יותר מחקר, במיוחד בבני אדם ועם קבוצות גדולות יותר", מסכמים החוקרים.
