גליובלסטומה נותרה אחד הסרטן הקשים ביותר לטיפול, תוך התנגדות אפילו להתקדמות האחרונה באימונותרפיה. אולם מחקר חדש ממרכז הסרטן המקיף של סילבסטר, חלק מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת מיאמי מילר, מציע דרך קדימה: דיכוי חלבון בשם ZNF638 מעורר תגובה חיסונית אנטי -ויראלית, מה שהופך את מעכבי המחסן החיסוניים ליעילים יותר. הגילוי לא רק מציע אסטרטגיית טיפול חדשה פוטנציאלית, אלא גם מזהה את ZNF638 כסמן ביולוגי שיכול לעזור להתאים אישית אימונותרפיה לחולים. הממצאים מופיעים בגיליון 17 במרץ של כתב העת לחקירה קליניתו
גליובלסטומה הוא הסוג השכיח ביותר של גידול מוחי בקרב מבוגרים, עם כ- 12,000 מקרים בארצות הברית מדי שנה. למרות שכיחות המחלה, התוצאות עבור חולים עם גליובלסטומה בקושי השתפרו בעשרים השנים האחרונות. עם מיקרו -סביבת מיקרו -סביבתית חיסונית, מצגות משתנות מאוד בין חולים ומצבים כירורגיים מאתגרים פיזית, גליובלסטומה נותרה קשה במיוחד לטיפול.
גידולי מוח הם אחד האויבים האימתניים ביותר ברפואה. אפשרויות הטיפול הנוכחיות שלנו פשוט אינן מספיקות. "
Ashish H. Shah, MD, מחבר הבכיר של המחקר, נוירוכירורג וחוקר בסילבסטר
עיכוב מחסום חיסוני שימש בהצלחה לטיפול יותר מתריסר סרטן מגוון, אך מכיוון שסרטן המוח נמצא בסביבה כל כך מדכאת חיסונית, הטיפול נכשל ברובו בניסיונות לגופו. "עבור סוגי סרטן רבים אחרים, אימונותרפיות שינו לחלוטין את התחום, אך עבור גידולים במוח לא ראינו את אותו שיפור," אמר שאה. "לפחות, עדיין לא."
למידה מה יכול להפוך את טיפולי המחסום החיסון ליעילים יותר – או יעילים בכלל – עבור חולי גליובלסטומה היא קריטית להבנה כיצד לטפל בחולים בצורה הטובה ביותר. על פי המחקר החדש של שאה, חיקוי ויראלי עשוי להיות התשובה.
חיקוי ויראלי
חיקוי נגיפי, כלי בקצה המוביל של הטיפול בסרטן, עשוי להיות מסלול המפתח קדימה בהפיכת עיכוב מחסום חיסוני יעיל לטיפול בגליובלסטומה.
המטרה של חיקוי נגיפי היא להערים על הגוף לחשוב שהגידול יש זיהום נגיפי, מה שמניע תגובה חיסונית. במשך מיליוני שנים גנום האנושי אסף שברי נגיפים הנקראים רטרו -וירוסים אנדוגניים אנושיים. רוב הזמן, גופנו משתיק את הגנים הרטרו -ויראליים הללו באמצעות מנגנונים שונים, ובמיוחד מתחם חלבון HUSH. בחיקוי נגיפי, הקלינאים מעוררים את גופו של המטופל "לא-סמלים" השברים הנגיפיים הלא פעילים הללו. שברים עתיקים אלה אינם חזקים מספיק כדי לגרום לזיהום נגיפי אמיתי, אך הם עדיין מעוררים תגובה חיסונית אנטי-ויראלית. תגובה אנטי -ויראלית יכולה להפוך את הגידולים לרגישים יותר לאימונותרפיות.
"אנו משתמשים באבולוציה כדי לתקוף גידולים," אמר שאה. חיקוי נגיפי שימש תחילה בהצלחה כדי להפוך את סרטן השחלות לרגיש יותר ל- ICI בשנת 2015. מאז הוא שימש לפחות בארבעה סרטן נוסף, וזה תחום מחקר שמתפתח במהירות. אך זה לא הוחל בהצלחה על גידולים במוח עד ליצירה החדשה של שאה.
נגיפים עתיקים לא משתיקים
השאלה עבור שאה וצוותו, אם כן, הייתה כיצד הם יכולים להשתמש בחיקוי נגיפי כדי לגרום למעכבי מחסום חיסוני לעבוד עבור גליובלסטומה. לשם כך הם פנו ל- ZNF638, רגולטור מפתח של קבוצת החלבונים השותפים לרטרו -וירוסים. על ידי דיכוי ZNF638 בגידול, הם עלולים ליצור תגובת חיקוי נגיפית, ולפתוח את הדלתות למעכבי מחסום חיסוניים בטיפול יעיל בגליובלסטומה.
החוקרים חיפשו לראשונה במאגרי מידע לסרטן, ותיעדו אסוציאציות בין ZNF638 לגורמים הקשורים לחיסון כמו הסתננות תאי חיסון. הם ניתחו את הנתונים הגנטיים של חולי גליובלסטומה ומצאו כי חולים שהיו מגיבים יותר לטיפול במעכב מחסום חיסוני, היו בעלי ביטויים נמוכים יותר של ZNF638 ושיעורי הישרדות גבוהים יותר. ניסויים מבוססי תאים ורצף RNA של תאים יחיד גילו כי גידולים עם ZNF638 נמוך נטו לחתול יותר תאים חיסוניים, ומערכת הניטור לרטרו-וירוסים הייתה פעילה. חיבור ZNF638-antiviral זה נראה גם בנתוני המטופלים שפורסמו. יתכן כי מיקוד ZNF638 יכול ליצור מצבים "חיקוי נגיפי" בגידולים.
החוקרים חמושים בתוצאות אלה, בדקו את ההשפעות של דיכוי ZNF638 בבדיקות פרה -קליניות, ומכוונים אליו רק בתאי הגידול והשאירו רקמת מוח בריאה ללא מגע. שילוב מיקוד ZNF638 עם טיפול במעכבי מחסום חיסוני שיפר את יעילות הטיפול: דיכוי ZNF638 הפחית את צמיחת הגידול, הגביר את הסתננות הלימפוציטים של תאי T ושיפר את זמני ההישרדות.
ג'יי צ'נדר, סטודנט לרפואה בשנה הרביעית במעבדה של שאה, אמר כי "הממצאים המפתיעים ביותר היו בנתונים הקליניים, בהם חולים עם ביטוי נמוך ZNF638 שיפרו את התגובות לאימונותרפיה. "זה תמך בתוקף על כל הרעיון שלנו כי הפלת ZNF638 יהפכו את הגידולים לרגישים יותר לאימונותרפיה."
"עם ניסויים קודמים שהשתמשו ב- ICI לטיפול בגליובלסטומה שנכשלו ברובם, מרגש למצוא מטרה טיפולית חדשה ולראות כי חיקוי ויראלי יכול לעזור", אמרה דיפה סאתארם, Ph.D., חוקר פוסט-דוקטורט במחלקת נוירוכירורגיה ומחקר מחקר. "אני אופטימי שזה יכול לשפר את הפרוגנוזה עבור חולי גליובלסטומה."
העתיד של אימונותרפיה לגליובלסטומה
התוצאות המבטיחות מצביעות על הפוטנציאל של ZNF638 להיות סמן ביולוגי, ועיצוב תוכניות טיפול בהתאמה אישית. מעכבי מחסום חיסוני אינם מאושרים כרגע לטיפול בגליובלסטומה, ולכן חולים קודמים היו כל מקרה לגופו, אמר שאה. השימוש ב- ZNF638 כסמן ביולוגי יכול לעזור לשנות זאת על ידי חיזוי אילו מטופלים עשויים להיות מגיבים לטיפול ב- ICI.
בעוד שסמן ביולוגי חדשני הוא התוצאה המיידית ביותר, המטרה לטווח הארוך נותרה פיתוח תרופה חדירה למוח למיקוד ZNF638 בגליובלסטומה, ומאפשר להשתמש ב- ICI ביעילות לטיפול בחולים רבים יותר.
"אז באמת נשנה את המשחק," אמר שאה. "טיפול סינרגיסטי כזה הוא העתיד של אימונותרפיה בטיפול בגליובלסטומה."
