ניסוי שלב 1b-2 מעריך את הפוטנציאל של טיפול בתאי T מסוג CAR ב-obe-cel בחולי ALL עם תאי B חוזרים או עמידים.
במחקר שפורסם לאחרונה ב כתב העת לרפואה של ניו אינגלנדקבוצת חוקרים העריכה את היעילות, הבטיחות והעמידות של התגובה של אובקבטגן אוטו-סל (obe-cel) במבוגרים עם לוקמיה לימפובלסטית חריפה של תאי B (ALL) (סרטן שצומח במהירות של תאי B לא בשלים) בדם ובמח העצם).
רֶקַע
טיפול בתאי T של קולטן אנטיגן כימרי (CAR) הראה הבטחה בהשראת תגובות מתמשכות בסרטן תאי B חוזרים או עקשניים, כולל ALL. Tisagenlecleucel (tisa-cel) מאושר לחולים מעל 25 שנים, בעוד brexucabtagene autoleucel (brexu-cel) מורשה למבוגרים מעל 18 שנים. obe-cel משתמש במקטע משתנה בעל זיקה בינונית אנטי-Cluster of Differentiation (CD)19 חד-שרשרת, על פי ההשערה להפחית השפעות רעילות ולשפר את ההתמדה.
ניסויים מוקדמים באוכלוסיות ילדים ובוגרות הראו יעילות גבוהה, תגובות עמידות ושיעורי רעילות חמורים נמוכים. יש צורך במחקר נוסף כדי לייעל את פרוטוקולי הטיפול, לשפר תוצאות ארוכות טווח ולהרחיב את הנגישות לאוכלוסיות חולים מגוונות.
לגבי המחקר
מחקר FELIX נערך על פני 34 אתרים בספרד, בריטניה וארה"ב במבוגרים עם תאי B ALL חוזרים או עמידים ב-CD19 חיובי. המטופלים המתאימים היו בני 18 לפחות ועמדו בקריטריונים ספציפיים להכללה. המחקר פעל לפי סטנדרטים אתיים, כולל הסכמה מדעת בכתב ואישור מועצת ביקורת מוסדית, בהתאם להצהרת הלסינקי. נותנת החסות, Autolus Therapeutics, סיפקה גישה לנתוני המחקר, תוך הבטחת שקיפות ועמידה בפרוטוקול.
המחקר כלל שני שלבים. שלב 1b כלל שתי קבוצות, המבוססות על מצב המחלה: מחלה מורפולוגית בקבוצה 1A (≥5% תקיעות מח עצם) ו-Cohort 1B- מחלה שארית ניתנת למדידה ((MRD), <5% תקיעות). שלב 2 כלל קבוצה 2A למחלה מורפולוגית, 2B ל-MRD ו-2C למחלה חוץ-מדולרית מבודדת.
החולים עברו לויקפרזה (איסוף תאי דם לבנים לטיפול) לייצור אוב-סל. הם קיבלו מינון מפוצל מותאם למח עצם לאחר דלדול לימפוד (הפחתת תאי מערכת החיסון כדי לסייע בטיפול בתאי T מסוג CAR), כאשר המינון מונחה על ידי הערכות מח עצם לפני הטיפול. הותר טיפול גישור, למעט בלינאטומומאב.
נקודות קצה ראשוניות ומשניות התמקדו בשיעורי הפוגה, משך זמן, תוצאות הישרדות ובטיחות, שהוערכו על ידי ועדות בלתי תלויות תוך שימוש בקריטריונים שנקבעו. ניתוחים סטטיסטיים הבטיחו בדיקת השערות מדויקת, בקרה על שיעורי שגיאות.
תוצאות המחקר
במחקר FELIX נכללו 153 מטופלים עם תאי B ALL חוזרים או עקשניים, ומתוכם, 127 מטופלים (83%) קיבלו עירוי אחד לפחות והוערכו לגבי התוצאות. ייצור obe-cel הצליח ב-95.4% מהמקרים, עם זמן ייצור חציוני של 21 יום. הסיבות לאי קבלת עירוי כללו כשלים בייצור, מוות או התקדמות מחלה בלתי מבוקרת. הדמוגרפיה של המטופלים הראתה גיל חציוני של 47 שנים, עם 52% התנגדות לקו הטיפול האחרון. כמעט 42% עברו טיפול קודם בבלינאטומומאב, ו-44% עברו השתלת תאי גזע אלוגניים.
טיפול גישור ניתן ל-92.9% מהמטופלים שקיבלו עירוי, כאשר כימותרפיה היא הגישה הנפוצה ביותר. הערכות מח עצם לפני דליפת לימפה הצביעו על עומס מחלה גבוה בחולים רבים, כאשר ל-59% יש יותר מ-20% תקיעות מח עצם. מטופלים עם עומסי פיצוץ גבוהים נזקקו בדרך כלל לטיפול גישור אינטנסיבי יותר. יושם משטר מינון מפוצל מותאם של מח עצם של ob-cel, ו-94.5% מהחולים קיבלו את מלוא המינונים המתוכננים.
נקודת הסיום העיקרית, הפוגה כללית, הושגה ב-77% מהמטופלים בקבוצה 2A, כאשר הפוגה מלאה נצפתה ב-55%. משך התגובה החציוני היה 14.1 חודשים, והישרדות ללא אירועים הייתה 11.9 חודשים. חשוב לציין, שכיחות הפוגה שלילית של MRD הייתה גבוהה והגיעה ל-94% בחולים שניתנים להערכה. התוצאות משתנות לפי עומס המחלה, כאשר תקיעות מח עצם נמוכות יותר מתואמות עם שיעורי הפוגה והישרדות טובים יותר.
ניתוח בטיחות גילה פרופיל חיובי, כאשר תסמונת שחרור ציטוקינים (CRS) מופיעה ב-68.5% מהחולים אך מקרים חמורים (דרגה 3 ומעלה) מוגבלים ל-2.4%. תסמונת נוירוטוקסיות הקשורה לתאי גורם חיסוני (ICANS) נצפתה ב-22.8% מהחולים, כאשר 7.1% חוו מקרים חמורים. גם CRS וגם ICANS היו שכיחים יותר בחולים עם עומס מחלה ראשוני גבוה יותר. ציטופניות וזיהומים היו ניתנים לניהול, עם התאוששות של ספירת נויטרופילים וטסיות הדם התרחשה תוך חציון של 21 יום.
דווחו חמישה מקרי מוות הקשורים לזיהום, שניים מהם יוחסו לאלח דם נויטרופני. התמדה של תאי T CAR נצפתה למשך חציון של 17.8 חודשים. הישנות היו קשורות לאובדן ביטוי CD19 או ירידה בפעילות CAR T-cell.
מסקנות
לסיכום, במחקר FELIX, obe-cel הוכיחה יעילות ובטיחות גבוהות ב-127 מבוגרים עם ALL חוזר או עקשן. בקרב העוקבה המרכזית (2A), שיעור ההפוגה הכולל היה 77%, עם הישרדות חציונית ללא אירועים של 11.9 חודשים והישרדות ללא אירועים של 12 חודשים של 49.5%.
CRS דרגה 3 ומעלה התרחש רק ב-2.4% מהחולים ו-ICANS חמור ב-7.1%, שניהם נמוכים משמעותית מהשיעורים שנצפו בטיפולים אחרים בתאי CAR כמו Brexu-cel. מטופלים עם נטל מח עצם נמוך עד בינוני חוו תוצאות טובות יותר, מה שמעיד על כך שאופטימיזציה של פינוי הגידול לפני הטיפול עשויה לשפר את היעילות ולמזער את הרעילות.
