מחקר חדש של חוקרים ממכון עיניים וילמר, רפואת ג'ונס הופקינס מסביר לא רק מדוע חלק מהמטופלים עם ניוון מקולרי רטוב (או AMD "רטוב") אינם מצליחים לשפר את הראייה עם הטיפול, אלא גם כיצד ניתן להשתמש בתרופה ניסיונית עם טיפולי AMD רטובים קיימים כדי להציל את הראייה.
AMD רטוב, אחד משני סוגים של AMD, הוא מצב עיניים מתקדם הנגרם על ידי צמיחת יתר של כלי דם ברשתית, הרקמה חושת האור בעין שגם מעבירה אותות ראייה למוח. כלי דם כאלה -; נגרם על ידי ביטוי יתר של חלבון המכונה VEGF שמוביל לצמיחת כלי דם – ואז דולף נוזל או דימום ופוגע ברשתית, מה שגורם לאובדן ראייה.
למרות אובדן הראייה החמור שחווים לעתים קרובות אנשים עם AMD רטוב, פחות ממחצית מהמטופלים המטופלים בזריקות עיניים חודשיות, הידועים כטיפולים אנטי-VEGF, מראים שיפור משמעותי בראייה. בנוסף, עבור אלה שכן מרוויחים עם ראייה משופרת, רובם יאבדו את הרווחים הללו לאורך זמן.
כעת, בדוח המלא שפורסם בשבוע ה-4 בנובמבר ב- הליכים של האקדמיה הלאומית למדעיםצוות החוקרים בראשות וילמר משתף כיצד טיפולים כאלה נגד VEGF עשויים למעשה לתרום לחוסר שיפור בראייה על ידי הפעלת ביטוי יתר של חלבון שני. המכונה ANGPTL4, החלבון דומה ל-VEGF, מכיוון שהוא יכול גם לעורר ייצור יתר של כלי דם לא תקינים ברשתית.
דיווחנו בעבר כי ANGPTL4 גדל בחולים שלא הגיבו היטב לטיפול נגד VEGF. מה שראינו במאמר זה היה עלייה פרדוקסלית של ANGPTL4 בחולים שקיבלו זריקות אנטי-VEGF – הטיפול האנטי-VEGF עצמו הפעיל ביטוי של חלבון זה."
אקרית סודהי, MD, Ph.D., מחבר מקביל ופרופסור חבר לרפואת עיניים והפרופסור ברנה ואיירווינג סיזנווין לרפואת עיניים בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת ג'ונס הופקינס ובמכון העין של וילמר
הצוות השווה רמות VEGF ו-ANGPTL4 בנוזל העין של 52 חולים עם AMD רטוב בשלבים שונים של טיפול אנטי-VEGF. לפני זריקות אנטי-VEGF, לחולים עם AMD רטוב היו רמות גבוהות של חלבוני ANGPTL4 ו-VEGF. לאחר הטיפול, רמות ה-VEGF שלהם ירדו באופן צפוי, אולם רמות ANGPTL4 עלו גבוהות יותר, מה שמצביע על כך ש-ANGPTL4 נשאר פעיל בעקבות זריקות האנטי-VEGF והטיפולים תרמו לעלייה ב-ANGPTL4. פעילות ANGPTL4 כזו יכולה להוביל לצמיחת יתר של כלי הדם ולחוסר שיפור בראייה.
לאחר מכן, הצוות חקר דרכים לגשר על הפער בין חולים עם ANGPTL4 מוגבר בעקבות טיפולים נגד VEGF על ידי בדיקת התרופה הניסיונית 32-134D בעכברים עם AMD רטוב. התרופה מורידה את רמות החלבון השלישי, HIF-1, הידוע כמעורב ב-AMD רטוב ומחלות עיניים סוכרתיות בשל תפקידו בהפעלת ייצור VEGF. חוקרים האמינו שלמעכב HIF 32-134D תהיה השפעה דומה על ANGPTL4 בעקבות טיפול אנטי-VEGF, שכן ייצור ANGPTL4 מופעל גם על ידי HIF-1.
בעכברים שטופלו ב-32-134D, הצוות ראה ירידה ברמות HIF-1 וב-VEGF, כמו גם ירידה ברמות של ANGPTL4 וצמיחת יתר של כלי דם. עכברים שטופלו רק בטיפולים אנטי-VEGF איששו את ממצאי הצוות בחולים אנושיים: רמות ה-VEGF היו נמוכות יותר, ובכל זאת רמות ANGPTL4 עלו, מה שמנע מטיפולי אנטי-VEGF לפעול במלואה כדי למנוע צמיחת כלי דם (ואובדן ראייה). החוקרים קבעו גם ששילוב של 32-134D עם טיפולי אנטי-VEGF מנע את העלייה ב-HIF-1, VEGF ו-ANGPTL4. שילוב טיפול זה היה יעיל יותר מכל אחת מהתרופות לבד, והראה הבטחה לטיפול ב-AMD רטוב.
"עבודה זו חושפת דרך לשפר את הטיפול נגד VEGF עבור כל החולים ועשויה לעזור לתת-קבוצה של חולים עם AMD רטוב שעדיין מאבדים ראייה לאורך זמן למרות הטיפול", אומר סודהי. "התקווה שלנו היא שהפרויקט הזה יקדם את שלושת המטרות שיש לנו הקשורות ל-AMD רטוב: להפוך את הטיפולים הנוכחיים ליעילים ככל האפשר, לזהות טיפולים חדשים ולמנוע מאנשים אי פעם להירטב AMD."
המחברים האחרים של המחקר כוללים את Deepti Sharma, Evan Lau, Yu Qin, Murilo Rodrigues, Chuanyu Guo, Emma McIntyre, Shaima Salman, Yousang Hwang, Gregg L. Semenza מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת ג'ונס הופקינס; Aumreetam Dinabandhu וסילביה מונטנר מאוניברסיטת מרילנד; ועלא מושירי באוניברסיטת דייוויס בקליפורניה. ל-Aumreetam Dinabandhu ו-Yu Qin יש קשרים עם בית הספר לרפואה של אוניברסיטת ג'ונס הופקינס ובית החולים לעיניים של האוניברסיטה הרפואית של סין, בהתאמה.
עבודה זו נתמכה על ידי המוסדות הלאומיים לבריאות מענקים R01EY029750, R01EY032104, EY001765 (מענק הליבה של וילמר לחקר הראייה, מיקרוסקופיה והדמיה ליבת מודול); יוזמת החדשנות של TEDCO Maryland; פרס Research to Prevent Blindness, Inc., Special Scholar, פרס החדשנות של Sybil B. Harrington Stein, ומענק בלתי מוגבל למכון Wilmer Eye, בית הספר לרפואה של ג'ונס הופקינס; קרן משפחת ארמסטרונג; פרופסור ג' מייקל ארמסטרונג ומימון מחקר מקרן משפחת ארמסטרונג; והפרופסורה ברנה ואיירווינג סיזנווין ברפואת עיניים. לארגונים המממנים לא היה תפקיד בתכנון או בביצוע המחקר הזה. Akrit Sodhi ו- Gregg L. Semenza הם מייסדים משותפים של HIF Therapeutics, Inc. Shaima Salman, Yousang Hwang, Akrit Sodhi ו- Gregg L. Semenza הם ממציאים בבקשת פטנט זמני PCT/US2022/039883.
